背景介紹

含氟氨基酸（FAAs）是一類非常有價值的構建塊，在生物科學和制藥工業中被廣泛用于提高蛋白質的穩定性、活性和折疊性能。然而，合成方法通常受到苛刻條件和有限基質范圍的限制。南京大學化學院潘毅團隊王毅課題組通過使用連續流技術展示了光誘導的α-CF₃氨基酸的通用合成方案，該方案得益于增強的融合和對反應時間的精確控制，使其在大規模肽合成中具有潛在的用途。

FAAs作為生物示蹤劑、機制探針和酶抑制劑，是肽和蛋白質科學中最常見的策略之一。將含氟氨基酸及其衍生物引入多肽藥物中，由于其具有較強的疏水性，通常可以提高藥物的熱穩定性和化學穩定性，增加脂質溶解度，從而大大提高生物和藥理學活性。因此，FAAs的固有功能使其成為合成結構更復雜化合物的多用途前體。因此，開發新的方法來簡化FAAs的獲取一直是化學合成的一個重要挑戰。

氨基酸的位點選擇氟化已應用于各種藥物場景，包括血壓控制、過敏治療和腫瘤生長抑制等。含三氟甲基氨基酸的合成通?？梢园凑請D中所示的策略實現。例如，α-酮亞胺酯的親核三氟甲基化；氟化酮的親電胺化和氟化胺的羧化。然而，這些策略通常受到底物范圍的限制，需要特定的氟化砌塊。對亞胺的光催化自由基加成已經有了報道。將烷基親核試劑添加到三氟甲基α-酮亞胺酯中，是構建氟化氨基酸的一種有吸引力的方法。

實驗部分

近期，南京大學化學院潘毅團隊王毅課題組報道了使用EZONE連續流光電化學反應器（PER-10）制備一系列三氟甲基化天然α-氨基酸類似物的通用無催化劑光氧化還原方案，如圖1。

圖1. 使用連續流光電化學反應器PER-10進行制備

首先，作者對光源、溶劑及連續流保留時間等條件進行了優化（圖2）。有了優化的連續流反應條件，這個簡單的反應可以快速獲得一系列α-CF₃衍生的天然氨基酸類似物。CF₃修飾的異亮氨酸（1）、酪氨酸（2）、苯丙氨酸（3）和丙氨酸（4）能夠以低成本、高產率順利獲得。即使是具有挑戰性的伯烷基衍生的Hantzsch酯也能以中等產率提供CF3-亮氨酸（5），這是在其他方法中未報道過的。接下來，作者用不同的胺研究了這種轉化的普遍性。在鄰位、間位和對位具有給電子基團（7-11）、鹵素原子（12-14）或吸電子基團（15）的苯胺反應順利進行，以中等至優異的產率提供產物。雙取代的（16-18）和多取代的（6,19）底物也能夠以良好的產率轉化為產物。

圖2. 利用PER-10連續流光電化學反應器對反應條件進行調整

接下來，作者探索了不同Hantzsch試劑的反應范圍。芐基（21-23）、環烷基（24-27）、仲烷基（28-30）取代的Hantzsch酯衍生物已被用于光誘導的自由基烷基化，并以優異的產率獲得了所需的產物。這種可行的方法可以構建天然和非天然含氟氨基酸。最后，作者研究了其他α-位氟化烷基（31-33）和芳基氨基酸（34，35），它們能夠以優異的產率被轉化。如圖3。

圖3. 不同FAA的連續流合成產率

隨后，作者做了一系列機理驗證得出以下結論：

1. 通過測試底物紫外可見光譜，并無EDA絡合物效應；

2. 通過自由基捕獲實驗，驗證了反應自由基歷程；

3. 通過量子產率實驗，證明該反應是一種催化自由基途徑，而不是自由基鏈機制。

此外，作者還評估了實際應用，連續流動模式下的克級反應也以同樣高的產率獲得了最終產物。

結論

作者開發了一種可見光介導的含三氟甲基亞胺基酯的金屬自由基烷基化，并使用連續流制備技術構建三氟甲基化氨基酸。這種高效可控的策略為構建含CF3結構的天然氨基酸提供了強大的工具，在大規模制備含氟肽和蛋白質方面具有重要價值。

參考文獻

Jiyang Liu, Weigang Zhang, Xiangzhang Tao, et al. Photoredox Microfluidic Synthesis of Trifluoromethylated Amino Acids. Org. Lett. 2023, 25(17), 3083-3088. 10.1021/acs.orglett.3c00915.

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