一、背景介紹

有機硼化物是合成化學中用途極為廣泛的組成部分，尤其是烷基硼化物是非常重要的合成前體,可以很容易地轉化為各種有價值的官能團,這些硼化物也廣泛應用于材料科學和藥物化學等領域。然而，由于它們在自然界中的稀缺性，有機硼化物的獲取在很大程度上依賴于化學合成。對此，開發更簡單、更溫和、更有效的方法來合成烷基硼化物，是極具應用價值的。

對于豐富且廉價的碳氫化合物直接進行C(sp³)?H鍵選擇性官能化，以生產高附加值化學品，不僅在有機化學中具有很高的回報，而且還有待充分探索。基于此情況下，將惰性sp³ C-H鍵直接轉化為硼酸或硼酸酯是極具重要的應用價值的。2023年以來哈工大(深圳)夏吾炯/郭林團隊和英國布里斯托大學Varinder K. Aggarwal課題組在JACS上分別報道了光誘導LMCT條件下過渡金屬鐵和銅催化的、由自由基介導的烷烴脫氫C(sp³)-H硼化反應（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 7600-7611; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 15207-15217）。探索一個通用、可持續且無過渡金屬參與的平臺用于選擇性C(sp³)?H硼化反應一直是有機化學家們追求的目標。

圖1. 光電條件下的C(sp³)-H硼化反應研究

二、實驗部分

圍繞這一關鍵問題，哈爾濱工業大學（深圳）的夏吾炯、郭林團隊利用有機光電化學策略，在無需金屬和氧化劑的條件下，實現了非活化碳氫化合物的C(sp³)?H硼化。該合成策略：1. 無需任何過渡金屬參與反應，反應條件溫和，操作簡單，可擴展性強以及高效的流動反應證明該方法具有很大的工業應用潛力；2. 該方法表現出了非常廣泛的底物適用范圍和對不同碳氫化合物的良好耐受性--簡單烷烴、鹵化物、硅烷、酮、酯和腈都可以參與反應（圖2）。

圖2. 底物適用范圍

為了進一步證明這種光電化學方法的合成潛力，作者通過將已有的光電化學合成策略進行改進，成功的將這種批處理方案轉化為可擴展的連續流動合成方式，通過連續流光電化學反應器（深圳市一正科技有限公司，型號：PER-10）實現了碳氫化合物與B₂(cat)₂的更大規模的轉化（圖3）。

圖3. 連續流光電化學反應器PER-10執行連續流反應

為了深入了解光電化學條件下未活化碳氫化合物與B₂(cat)₂反應機理，作者進行了一系列機理實驗。首先，通過將NaOCl與HCl混合產生Cl₂的方式，揭示了Cl₂通過電化學過程產生并且參與了光電化學C(sp³)-H硼化反應（圖4a）。隨后，進行了KIE實驗，以探索HAT步驟是否是整個反應過程的速率決定步驟。實驗結果（kH/kD = 1.0）暗示HAT過程不是整個反應過程的限制步驟（圖4b）。為了更深入地了解HAT物種的起源，作者通過使用N，N-二烯丙基（對甲苯磺基）胺在標準反應條件下分離出氯代環產物進行證實反應當中氯自由基的形成（圖4c）。接著，作者使用EPR進行檢測關鍵的自由基中間體（圖4d）。

在證明了反應過程中的關鍵中間體后，作者開始研究C(sp³)-H硼化生成位點選擇性的來源。通常，通過氯自由基介導的HAT過程進行的C(sp³)-H功能化反應優先發生在較弱的C–H鍵處，趨勢為3°>2°>1°?？紤]到KIE實驗，氯自由基中介導的HAT步驟已被證明不是速率決定步驟。對此，作者假設氯自由基進行HAT過程，最初產生3°碳中心自由基。然而，更多取代的自由基與B₂(cat)₂的反應性較慢，可能導致空間不受阻礙的1°自由基的功能化較快，這意味著通過HAT形成烷基自由基是快速可逆的。為了驗證這一假設，作者通過合成了三種不同的氘化化合物進行實驗驗證。正如預期的那樣，在反應12 h后，觀察到中等程度的h/d交換，相應的C–H硼化產物的叔碳位點的氘代減少（圖4e）。此外，作者通過選用2,3-二甲基丁烷（DMB）作為標準烷烴底物來探究位點選擇性（圖4f）。結果表明，苯亞甲基丙二腈64和丙烯酸苯基酯66作為典型自由基受體的加入大大抑制了C–H硼化反應，而在較弱的3°C–H鍵上優先產生C–H烷基化產物65（1°/3°的選擇性：1:3）和產物67（1°/3°的選擇性：1:6）。這些結果支持了形成碳中心自由基的可逆HAT過程，并表明自由基受體的使用在很大程度上影響了位點選擇性。

為了進一步了解HCl在該光電化學系統中的作用，作者進行了相應的幾個對照實驗，如圖4g所示。作者使用H₃PO₄取代HCl成功地以67%的產率得到了所需的C–H硼化產物，這表明HCl在陰極表面作為質子源，保護B2(cat)2免受陰極的單電子還原而非氯源的關鍵作用。作者通過分電池實驗（圖4g）進一步證實HCl在反應中的作用。此外，為了進一步揭示光電化學條件下的HAT物種，作者進一步進行了更多的機理實驗（詳見文章補充信息）。實驗結果表明，在反應過程中，游離的Cl自由基和Cl-硼絡合物都可能是HAT物種。

圖4. 機理探究

基于上述機制研究和相關文獻報道，作者提出了圖5所示的機制。首先，Cl-在陽極表面被電化學氧化為Cl₂，然后通過光誘導Cl₂的均裂生成氯自由基物種(A)。根據其固有的選擇性，氯自由基與C(sp³)-H化合物（以S9為例）進行HAT過程，得到碳中心自由基中間體(B)，該自由基可能由于空間位阻而無法在叔位點進行C–H的硼化反應。由于烷基的形成是可逆的（或者烷基可以通過與底物的其他分子形成可逆HAT而“異構化”），因此生成空間上不受阻礙的表面自由基(D)并被B₂(cat)₂捕獲，得到硼酸烷基酯(E)和硼基自由基(F)（路徑A）?；蛘撸磻w系中水解和陽極氧化產生的HO-Bcat(G)可以與Cl自由基物種(A)絡合，得到Cl自由基-硼“酸酯”絡合物(H)，然后進行HAT過程，得到碳中心自由基(D)（路徑B）。用頻那醇和三乙胺處理中間體(E)最終得到目標產物9。在陰極表面，質子進行陰極還原以產生H₂。

圖5. 反應機理

三、結論

綜上所述，夏吾炯/郭林團隊發展了一種光電C(sp³)-H硼化的方法，該方法通過容易獲得的簡單的烷烴、鹵化物、硅烷、酮、酯和腈作為底物與B₂(cat)₂制備不同類型的脂族硼酸酯產物。重要的是，該反應表現出非常規的位點選擇性，C(sp³)-H硼化優先發生在甲基末端位置。此外，通過連續流動中進行了烷基硼產物的克級合成，這也突出了該合成方法的合成潛力。作者對這一非常規位點選擇性進行了詳細的機理研究和討論。鑒于有機硼化合物作為有機合成中有價值的構建塊的重要性和可行性，以及報道的非常規位點選擇性，相信這項研究將為在后期選擇性地引入藥物分子的有價值官能團提供巨大機會。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42264-9

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