本文共分上下兩篇介紹機器自動化時代的藥物化學：連續流技術的最新進展，上篇講述了藥物化學的演變：缺陷與技術解決方案；為藥物化學提供動力的自動化流動系統:概念和設備；此篇為您講述自動流動合成和離線復合測試；端到端（End to End）機器輔助發現以及結論和未來展望。

【3. 自動流動合成和離線復合測試】

在過去的幾年里，已經報道了一些例子，顯示了化合物集合的自動流動合成的有益用途，該化合物集合可容易地用于生物測試，其中，值得一提的是，Djuric和同事于2011年在實現的系統可能是第一個自動流動模式下不同類別化合物的生成（圖12）系統，即SWIFT（綜合流動技術合成）基于集成了自動進樣器和制備型HPLC/MS裝置的Accendo Conguure流動反應器（圖12）。進行不同的化學轉化，包括酰胺鍵和尿素的形成，還原胺化反應，Huisgen環加成反應用于三唑合成、親核取代和磺?；磻?，得到高純度的產物。特別是，該裝置能夠以10-20mg的規模合成由10-48個成員組成的不同化學庫，產率范圍為23%至63%，并合成一種新的化合物。平均每小時處理六種化合物。2014年，進一步使用三菱機器人實現了SWIFT（圖12）。在整個過程中收集樣品，包括合成、純化、樣品分離以進行純度評估，蒸發，并為篩選準備樣品。

圖14  前沿親和層析（FAC）法檢測咪唑并[1，2-a]-吡啶的自動流動合成與純化乙醛酸乙酯與苯乙酮類似物在酸催化下縮合，再與氨基吡啶反應得到產物。由此形成的酮亞胺中間體進行熱環化反應，最后通過酯基的酰胺化或水解進行分散

最近，Perera及其同事描述了如何將反應優化策略與化合物合成相結合，并在藥物化學環境中拓寬反應化學空間?；谧詣踊鞒痰钠脚_與Suzuki?Miyaura反應的超快實驗篩選以及交叉偶聯產物的合（圖13）。此單個模塊單元可以篩選不同的反應條件和組分，包括溶劑、催化劑和堿，從而在不到4天的時間內生成約6K反應的信息。然后，采用最佳條件制備了毫克級的Suzuki?Miyaura加合物，產率（≥85%）和純度均很高。

圖15  BRD9溴結構域抑制劑的自動流動合成和正面親和層析（FAC）檢測。通過對原位生成的酰基疊氮化物中間體進行Curtius重排，其次是叔丁氧羰基（BOC）常規間歇條件下的脫保護、三唑環形成和Suzuki交叉偶聯反應

2013年，Ley Group描述了咪唑并[1，2-a]-吡啶衍生物的自動化三步流合成。包括GABA-A激動劑唑吡坦（17）和Alpidem（18）的合成，通過正面親和層析（FAC）進行白蛋白結合評價（圖14）。該程序包括使用管式和線圈式反應器、支撐試劑和清除劑、自動取樣器和餾分收集器。合成以乙醛酸乙酯（1.5M，PHME）和苯乙酮類似物（1M，PHME）為原料的反應。以高分子磺酸樹脂為誘導劑，在120°C下誘導25min。過量的乙醛酸用負載芐胺的清除柱很容易除去。

不飽和酮中間體在自動取樣器將其濃縮至0.3 M，并在裝有50°C加熱的填充MgSO4的管式反應器上與稍微過量的各種氨基吡啶反應（圖14）.這樣形成的酮亞胺在120°C下在反應器中容易地進行5-exo環化。通過酯基向酰胺和羧酸基的轉化，進一步提高了文庫的多樣性。結果，在4天內制備了22個咪唑并[1，2-a]-吡啶類似物，產率為10-70%。人工或自動稀釋后，將合成的化合物流過含有固定化人血清白蛋白（HSA）的柱（圖14）。除了所測定的Kd值與先前報道的唑吡坦（17）和阿爾吡坦（18）的數據高度相關外，該方法可用于預測藥物與血清蛋白的相互作用。

采用同樣的策略制備新型BRD9溴結構域抑制劑。特別地，在Et3N（1M）存在下，3，6-二氯噠嗪-4-羧酸（19，0.25M）進行了Curtius重排用于多克制備氨基三唑并吡嗪核心（21）。隨后用作合成結構相關類似物的基本單元（圖15）。使用遠程控制的流動設備生成酰基疊氮化物中間體，然后進行熱環化反應（120°C）。在兩個不銹鋼反應器（50毫升，τ=2.3小時）中。在線壓力調節器確保了反應過程中產生的氣體的控制，與傳統釜式方法相比，具有更好的熱交換能力。最重要的是，不穩定的?；B氮化物中間體易于反應，自主合成了氨基甲酸酯20，產率為2mmol h?1。

下一步包括叔丁氧羰基（BOC）以釜式方式進行脫保護、三唑環形成和Suzuki交叉偶聯反應，得到6種BRD9溴結構域抑制劑。然后使用FAC-MS裝置對合成的化合物進行離線測試。其為BRD9測定而專門設計和適配，并由包含生物素化的BRD9溴結構域定制柱組成在鏈霉抗生物素蛋白包裹的珠子上進行固定化。結果，化合物22被鑒定為顯示保留時間（VRET）的系列中最有效的類似物。在FAC-MS分析中為1167μL，在針對BRD9的熱穩定分析中的熱漂移（ΔTM）為+4.3。此外，盡管效力較弱（Vret=784μL，ΔTM=+2.4），化合物23對BRD4溴結構域顯示出更好的選擇性（圖15）。

圖16  微流控平臺用于咪唑吡啶的合成，首先通過基于計算機的靶標預測篩選化合物，然后測試最佳化合物的受體活性。通過胺類、醛類和異氰酸酯之間的酸催化UGI三組分反應制備目標產物，并通過制備型HPLC進行純化

自動化流體平臺還與從頭開始的分子設計相結合，以推動構建模塊的選擇，用于庫擴展和Hits 優化。Scheider和他在蘇黎世聯邦理工學院（ETH）的同事報告了第一個例子。將微流控合成與基于計算機的目標預測相結合，用于咪唑吡啶基化合物的快速制備和測試（圖16）。 UGI三組分反應采用由5μL硼硅酸鹽DeanFlow芯片組成的連續流裝置進行。并使用鋸齒形混合器，以及用于自動填充、稀釋和分配積木的電磁閥。在對反應參數進行初步篩選之后，通過泵送由胺（0.3M）組成的原液進行反應。醛（0.3M）和10%高氯酸的乙醇溶液和異氰酸酯（0.3M）的乙醇溶液總流量為15μl min?1（τ=0.3 s，T=100°C）。制備型HPLC純化后得到12個咪唑吡啶，產率為5%~53%，純度≥95%。該系統與由CHEMBL數據庫中的469個已知藥物靶標構建的高斯過程回歸模型耦合，以獲得預測的所有測試化合物對靶標的親和力。

因此，5個潛在的靶點，包括腺苷受體A1和A2B、腎上腺素能受體α1A和α1B以及PDE10A，被選作進一步調查。放射性配體置換試驗和基于細胞的功能活性試驗導致在12種化合物中識別出9種與預測結果相匹配的化合物。根據回歸模型，化合物24和25在腎上腺素能受體α1b（Ki=2?3μM）處具有拮抗劑活性?；衔?6顯示出腎上腺素α1A和腺苷A2b受體拮抗劑（圖16）。

作者同時最近也報道了流合成器、自動化、分析以及生成手性四環四氫喹啉作為新孕烷X受體激動劑（PXR）的計算工具（圖17）。采用多組分Povarov反應，在自動控制和連續流動的條件下，在三個水浴中快速合成了29個類似物。非對映異構體的純化和立體化學歸屬通過基于手性的HPLC方法和硅電子圈完成。圓二色散譜（ECD）通過含時密度泛函理論（TD-DFT）計算實現分析。

然后將純異構體提交Alphascreen試驗以鑒定化合物27為PXR的低微摩爾活化劑（EC50=1.2μM）。有效率為119%?？傮w而言，該系統為多組分化合物庫的自動生成和表征提供了一種理想的基于流的方法。所提出的工作流程確實可以用于具有相似自由度和原子的支架，以加速藥物化學和立體選擇性多組分方法的應用發展（圖

【4.  端到端（End to End）機器輔助發現】

將自動化流動合成與下游操作、PAT、生物測定和計算相結合，有實現達到最佳的發現周期。在小分子藥物發現中，閉合合成、自動化、藥物設計和數據分析之間的循環正在獲得動力，研究小組展示了如下所示的概念驗證。

圖17  四環四氫喹啉類新型PXR激動劑的自動化流動合成、純化和分析。多組分Povarov反應得到產物，快速色譜法分離順式和反式加合物，手性高效液相色譜法分離單一對映體，并用核磁共振譜和圓二色譜進行表征。PXR受體的活性通過Alphascreen技術測定

圖18  用于自動化磺胺合成和T細胞酪氨酸磷酸酶（TCPTP）抑制劑在線生物篩選的集成流動平臺。在Caliper250HTS系統上用Caliper標準熒光法對合成的化合物進行了檢測。這些數據是通過監測TCPTP和6，8-二氟-4-甲基傘形酰磷酸酯的芯片上孵育的熒光產生的

2005年，葛蘭素史克公司的研究人員報告了一項開拓性工作，旨在創建一個能夠將合成與生物篩選相結合的平臺（圖18）。他們制備了磺胺類藥物文庫，并針對T細胞酪氨酸磷酸酶（TCPTP）進行了連續篩選。該設備包括一個超高壓液相泵系統、一個微芯片反應器自動取樣器、稀釋裝置、檢測系統和用于分析的LCMS（圖18）。

在吡啶存在下，硝基苯胺（0.6M）與磺酰氯（0.6M）反應后，產物通過LC柱并分成兩個樣品，一個用于UV/MS檢測/分析，另一個用于通過熒光測定在線篩選對TCPTP的抑制作用。6種磺胺類藥物中的3種（28?30）在120μM和15μM時分別表現出高達60%和25%的抑制作用。

圖19。Cyclofluidic公司的閉環Cyclops平臺用于基于算法的ABL激酶抑制劑藥物設計的完全集成和完全自動化的合成、純化和篩選

采用Sonogashira交叉偶聯反應合成了Ponatinib類似物，并用在線制備HPLC進行了純化。在測試之前。采用OMNIA激酶活性檢測技術實時監測激酶活性。對于每個測試的抑制劑，由集成液體處理機器人生成3倍稀釋系列。將酶和底物溶液加入到每個測試溶液中，以通過熒光評估殘留的酶活性（激發波長360nm，發射485納米）. 每種測定的數據通過線性回歸擬合，并通過MATLAB軟件進行處理。

2013年，Cyclofluidic Ltd.與Sandexis LLP、Accelrys Ltd.和Sanofi-Aventis設計了一個完全集成的自主平臺，并輔以一種算法設計（Cyclops）以簡化不同的Hit-to-Lead優化計劃（圖19）。這個想法提供一個閉環SAR系統，能夠集成自動化和連續流動機器。Cyclops由商業上可獲得的模塊化反應器組成，該反應器配備有用于輸送起始材料和試劑的液體處理元件注入環中。

一旦反應混合物從反應器中被洗脫，粗品混合物通過制備型HPLC純化并分析，然后收集到餾分收集器中。一旦評估了最終濃度和純度，液體處理機器人就會取一份樣品，用分析緩沖液稀釋。并在基于芯片的熒光分析中進行測試。通過設計算法容易地處理作為IC50值獲得的結果，以建議在VI內合成的下一個化合物正在調查中的真實空間。

該平臺首次被驗證用于發現新的ABL激酶抑制劑（圖19）。從波納替尼（一種已知的與ABL激酶活性位點結合的抑制劑）的結構（31）X射線衍射（XRD）開始。，確定了兩個結構熱點并用于配體的設計。通過芳基鹵化物（10個碎片，120mM DMF溶液）之間的Sonogashira交叉偶聯反應制備。和炔烴（27個碎片，120mM DMF溶液）在四（三苯基膦）鈀（0）存在下，作為催化劑，采用銅線圈作為流動反應器。在第一輪SAR生成中，在潛在的目標化學空間（270種化合物）內生成并篩選了22種化合物。在僅僅30小時內，生成了一個熱圖矩陣，其中兩個算法輔助了下一個待制備化合物的分子設計。根據在第一組實驗中獲得的數據，接下來進行了第二輪SAR循環。經過總共90個設計-合成-篩選的循環，在大約4天的時間內合成了64個新化合物，并對ABL1和ABL2激酶進行了評價，總的合成成功率為71%。

從這項研究中，11種化合物成為ABL1/ABL2的強效抑制劑。與傳統生物測定方法相比，IC50值在低納摩爾范圍內顯示出高水平的相關性（圖19）。.有趣的是，所選擇的HIT化合物也是所有臨床相關的ABL1突變體的有效抑制劑，并且對ABL1在p38α上具有選擇性。酰胺衍生物32在人肝微粒體中也具有良好的膜通透性和合適的清除率。

還利用Cyclops開發了通過兩步自動流動合成基于黃嘌呤的二肽基肽酶4（dpp4）的抑制劑（圖20）。特別地，通過在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中自動注射8-溴取代的黃嘌呤（0.3M）來進行反應。和所需的被保護的二胺（0.6M）在相同溶劑中的溶液。混合后，在150°C下加熱的2 mL不銹鋼盤管中按順序進行反應，總流速為0.1 mL min?1（τ=20 min）。

然后將反應器產物與甲磺酸水溶液（30wt%）混合。以50μl/min?1抽吸，然后將混合物抽吸通過在90°C（τ=13分鐘）加熱的第二個2 mL反應器，以去除BOC。反應產物通過在線LC-MS系統純化，用檢測緩沖液稀釋。并在多孔板上測定豬和人DDP4酶的殘留活性。在此循環條件下，24 H內合成了12個化合物，產率為3%~38%。有趣的是，12個分子中有5個（化合物33–37）顯示出對兩種酶的納摩爾抑制活性。利用SAR分析獲得的數據，使用一系列氨基醇代替BOC-PROT，進一步擴大了化學探測的范圍。總體而言，29個化合物的高純度制備和測試只用了三天，化學成功率為93%。再次觀察到與以前通過傳統方法獲得的數據高度相關（圖20）。

圖21  Cyclofluidic公司的閉環Cyclops平臺用于基于算法的Hepsin抑制劑藥物設計的完全集成和完全自動化的合成、純化和篩選

最近，Cyclofluidic展示了Cyclops平臺在Hepsin抑制劑領域的成功應用（圖21）。在本案例研究中，由商業上可獲得的化合物產生的初步SAR數據輸入有助于識別一系列具有明顯特征的具有結構操縱的效力、選擇性和化學順應性的Hits。特別是從對尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA（IC50>10μm））具有良好選擇性的化合物38（IC50=1.13μM）出發，將流動合成儀與LC/MS/ELSD聯用進行分析純化，結合Hepsin和uPA的生物測定和在線色譜log D測定。該系統完成了一個用于底物選擇和效力預測的算法（圖21）。

特別地，甲硅烷基化氨基酸三甲基甲硅烷基酯（0.35M在CH2Cl2中）的儲備溶液在二異丙基乙胺（DIPEA）的存在下，與所需的磺酰氯、酰氯或異氰酸酯（0.42M在CH2Cl2中）混合。以總流量為100μL/min?1，在60°C下進入2 mL反應器線圈進行反應。20分鐘后，將中間體與鹽酸脒和DIPEA（0.35M在NMP中）的溶液混合。以及六氟磷酸鹽氮雜苯并三唑四甲基脲（HATU）溶液（0.35M在NMP中）用作偶聯劑，每個泵的流量為50μl/min?1。將混合物反應到在100°C加熱的第二個2毫升反應器盤管（τ=10分鐘）中。一組63個氨基酸、磺?；?酰氯/異氰酸酯覆蓋了5472個化合物的化合物庫。一種多參數優化方法，即Best Objective Under-Sampled（BOUS），用于設計新的改進的類似物。

結果，進行了一組初始的24個閉環合成和篩選實驗。為63種產品提供70%的活性化合物。第一次SAR運行將調查中的虛擬化學空間從5472個化學實體減少到297個。采用Chase Object工具進行多個閉環實驗確定39，一種包含（R）-環己基甘氨酸片段的化合物是對Hepsin具有納摩爾IC50值（33nM）和選擇性指數（Hepsin/uPA大于100）的最強化合物。

圖22  用于產生BACE1抑制劑的完全集成和自動化流動系統

在2014年，Hoffman-Laroche的研究人員公開了一種用于快速生成β分泌酶（BACE1）抑制劑的類似自主組裝裝置。在4-甲氧基苯磺酸存在下，從兩種市售苯胺（0.06M在DMSO或DMSO/DMF中，1:1）和10種羧酸合成子（0.07M在DMSO或DMSO/DMF中，1:1）獲得的小型酰胺文庫。并通過制備型HPLC純化（圖22）。等分（4?5毫升）通過液體處理器收集純化的化合物，通過LC-MS分析純度（81?98%），通過HPLC-ELSD校準方法進行定量，以評估最終濃度，并在基于劑量-反應芯片的分析中進行測試，以提供每種化合物總循環時間60分鐘內的IC50值。

有趣的是，作者為了提高取樣精度，同時最大限度地減少測試所需的化合物數量，使用玻璃毛細管通過控制擴散產生濃度梯度。值得注意的是，該系統產生的可重復SAR數據與傳統方法獲得的數據相當?；衔?1最終被鑒定為文庫中最強的BACE1（IC50=12nM）。

圖23 第一個用于合成生物學的自動化微流控平臺的示意圖

在2016年，科學家開發出第一個用于合成生物學的可編程多用途微流控組件。該系統由微流體芯片、電子氣動控制系統、溫度調節器以及一個基于Web界面的自動化軟件組成（圖23）。該芯片實驗室平臺能夠集成和自動化迭代合成生物學步驟，包括DNA文庫的設計。這種方法是專門為微流控功能分析，包括細胞生長，蛋白質表達誘導，比色分析以及圖像數據分析設計的。

與這項工作類似，MacConnell及其同事描述了一種基于微流體的通過測序實現超高通量Hit去卷積裝置的開發（圖24）.通過將文庫珠分配到PL-規模的檢測試劑滴中，該小型化裝置能夠篩選DNA編碼的復合珠、光化學裂解小球中的化合物、測定孵育、激光誘導的基于熒光的結合分析用于命中鑒定，通過熒光激活的液滴分選和DNA條形碼測序分離。

因此，DNA編碼的小球（直徑10μm，1920個小球，729個編碼序列）賦予陽性對照抑制劑pepstatin A與陰性對照珠（58000個珠，1728個編碼序列）混合并使用生化酶活性測定篩選組織蛋白酶D抑制。總體而言，篩選只需要4小時、120μL的混合分析體積和0.5毫克文庫微珠。值得注意的是，通過應用模板條形碼策略，可以將錯誤發現率降低到2.6%，而通過視覺檢查獲得的錯誤發現率為24%。

圖24  通過DNA編碼的復合珠測序實現超高通量Hit去卷積的微流控平臺

最近，Guo和他的同事報道了一個基于流動合成和鑒定蛋白質結合劑的集成平臺（圖25）。特別地，通過使用快速微尺度流動合成與尺寸排阻色譜（SEC）-MS技術相結合，該模塊化平臺解決了傳統蛋白質導向動態組合化學（DCC）的主要局限性。，包括抑制劑在低濃度下的不良反應，蛋白質活性降低或抑制劑因平衡時間過長而分解等問題，以及目前可用的分析檢測方法的低通量缺陷。將該系統應用于牛血清白蛋白（BSA）競爭性抑制劑的鑒定。首先，在微流控和常規批量條件下合成了四個成員的小DCL。

該裝置涉及所需的羧酸（10mM）和醇（15mM）在己烷中的酯化反應。在61μl min?1的流速下泵送得到的DLCs成員，并將其與H2SO4（pH=1，1.5mM）和BSA（10mM）的物流混合。在以61μl min?1的流速泵送的蒸餾水中。在微反應器（V=7.32mL，τ=60min）中進行孵育。在50°C下使用GC檢測器監測平衡的達到。值得注意的是，在連續流模式下，較高的表面面積體積比和增強的質量/熱量傳遞導致平衡時間減少12倍。通過準備一個由528名成員組成的更大的DCL來評估這種方法的通用性。

有趣的是，當HRMS分析批式制備的DCL時，發現已知的棕櫚酸乙酯42是BSA的唯一粘合劑，而微流控平臺同時發現硬脂酸乙酯43。進行熒光分析以確認硬脂酸乙酯43的結合。結果表明，BSA的內源熒光（激發波長為280nm，熒光發射波長為348nm）隨濃度的增加而猝滅。十八酸乙酯43和棕櫚酸乙酯42的結合常數分別為4.95和5.21×104L mol?1。最后，Stern?Volmer動態猝滅法定量分析硬脂酸乙酯43與BSA的結合，證實了在不同溫度下只有一個結合位點參與了復合物BSA-十八酸乙酯的形成。

圖25  用于蛋白質結合劑合成和鑒定的集成流動平臺。在濃度為0.4~2.4nm、T=298K、pH=7.4和λ發射峰=280nm的范圍內記錄了每個化合物的熒光光譜

【5.  結論和未來展望】

藥物化學家Derek Lowe博士說:"我一直在花錢，什么也沒做。"除了許多藥物化學家的共同感受之外，Lowe博士的話還強調了藥物發現的失敗程度。盡管失敗是整個過程的一部分，并可能間接地促進新藥的發現，它們在競爭力和效率方面付出了代價。要實現實質性的改進，就需要有能力和創造力，通過采用新的概念和調整未來的戰略，找到量身定制的解決方案?？萍歼M步，如合成機器、活動預測模型、自動化篩選設施可以極大地革新藥物發現，尤其是在其早期階段。進而為學術界和制藥公司提供了一個驗證創新方法及其轉化方法的肥沃土壤。

在這一框架中，藥物化學通常被看作是一個限制性步驟，傳統上是基于不連續的和分隔的路線?！霸O計-綜合-測試-分析”這使得這一進程在人力和經濟資源方面變得緩慢和昂貴。有機合成是最耗費時間和資源的階段，往往決定了進入臨床試驗的化合物數量。雖然關于使用機器人藥物發現者的真正優勢的問題仍在爭論中。綜合技術方面的最新進展已證明能夠具體解決藥物化學目前的一些局限性。

從手工化學到自動化合成器及其與分子設計的集成，PAT和在線測試可以開啟一個全新的藥物發現時代，從而加速從成功藥物到上市藥物的旅程。然而，重要的是不要重復過去高估技術潛力的錯誤，而要批判性地分析當前最先進的技術的利弊。而化學庫的自動生成和通過調整學習周期對有希望的線索進行系統優化可以考慮。在很大程度上，實現化合物設計、合成、數據分析仍然具有挑戰性，離實驗室常規工作的目標還很遠。正如作者在本綜述中所強調的那樣，雖然已經取得了令人鼓舞的進展，但其廣泛應用還有待證明。大眾不愿采用這些方法的原因，特別是工業界不愿采用這些方法的原因，可能是對這些方法缺乏認識或信心。

為了實現這一目標，各個學科的科學家、管理人員投資者需要分享目標和努力，以確保上述技術在藥物化學和藥物開發中的實用性。只有在有效實施之后，圍繞機器中介發現的懷疑論才能被消除。

在這種不斷發展的情況下，學術界必須調整教育和研究，以縮小基礎科學、轉化研究和藥物開發。同時提高最終必須推動創新的學術界和工業界之間合作的質量。技術必將在研發中發揮越來越重要的作用，希望能夠成為未來化學及周邊學科教育中不可或缺的一部分。雖然化學家將繼續開發新的和改進的合成方法，還應注意采用技術解決辦法的巨大機會。未來的藥物化學和早期藥物發現將基于人類技能和創造力的理想結合，即自動化機器和人工智能。通過加強學術界和制藥公司之間的合作，以及金融機構和政府機構對化學科學，藥物發現研究，甚至是人類健康所產生的深遠影響，未來的挑戰終將解決。

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

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The Medicinal Chemistry in the Era of Machines - Automation_Recent Advances in Continuous Flow Technology_Gioiello_2020