【文章介紹】

本文共分上、下兩篇介紹機器自動化時代的藥物化學：連續流技術的最新進展，上篇講述1. 藥物化學的演變：缺陷與技術解決方案；2. 為藥物化學提供動力的自動化流動系統:概念和設備；下篇將為您講述3. 自動流動合成和離線復合測試；4. 端到端（End to End）機器輔助發現以及5. 結論和未來展望。

【1. 藥物化學的演變：缺陷與技術解決方案】

藥物化學是一門介于化學生物學、藥理學和醫學之間的交叉科學。在藥物發現中起著至關重要的作用。藥物化學的主要目標是:

（I）發現研究不足的生物靶標的化學探針和先導化合物；

（II）證明目標藥物的可利用性；

（III）解決決定藥物成功或失敗的問題。

最重要的是，藥物化學使臨床候選藥物的鑒定成為可能，并提供了旨在改進先導化合物的范圍和質量的新策略。以及盡管經常被低估，但對減少藥物發現中的損耗至關重要的藥物發現階段。確實，大多數藥物的失敗是由于缺乏與靶點和/或化學結構相關的有效性和安全性先導化合物系列。

因此，選擇哪些先導序列進行研究是影響藥物發現成功率的關鍵。然而，從許多可能性中找到正確的系列仍然是困難的。在過去三十年里，為了解決這一問題，人們提出了許多方法，如基于組合化學的平行化學探索（CombiChem）。和面向多樣性的合成（Diversity Oriented Synthesis，DOS），預測模型越來越準確。

盡管取得了進展，但就時間和成本而言，確定新線索仍然是一項極其復雜和繁重的任務。據估計，每批準一種藥物，平均需要進行大約20次命中目標的探索和15次目標優化計劃，成本約為6億美元。（圖1A）。因此，加快早期藥物發現是一個長期存在的問題，需要采取多模式辦法和創新解決辦法。因此，制藥公司和學術團體都在對藥物新發現和新技術從事新的概念和戰略的改進。

1980年前后，關于生物靶標及其對疾病機制的影響以及其潛在的治療應用方面的信息是很有限的。由于缺乏快速體外篩選能力，只能依靠設計并單獨合成克級化合物，以滿足動物模型測試材料的要求。鑒于當時可用的方法和工具有限，這些合成往往耗時、風險大、效率低。每周的產出很少的產品，用于發現先導化合物的化合物庫非常有限。這些缺陷使得發現過程緩慢，成果的取得主要得益于研究人員的直覺和創造力，在某些情況下，通過偶然的發現。

這種化學啟發/藥理學驅動的方法在生物啟發/技術驅動的過程中不斷發展。高通量篩選（HTS）、計算建模以及最近的人工智能（AI）和學習機（ML）的出現，實現了大量的化合物對快速設計和評價。化合物收集的體外篩選和虛擬篩選活動可以揭示不同類別的活性化合物（Hits），通過化學加工使類似物具有改進的性質（Leads）。因此，在化合物產出和可擴展性方面具有強大的合成能力對于滿足對化合物的持續需求至關重要。盡管組合化學、平行合成和多樣性合成取得了進展，化合物集合的合成仍然不夠有效，并且仍然是早期藥物發現速度的瓶頸。

圖1（a）藥物發現早期階段的費用和時間安排。（B）基于不同學科活動的藥物化學的迭代學習周期，包括1980年之前（藍色）、2000年之前（橙色）和現在（紅色）使用的主要方法

此外，藥物化學定義構效關系（SAR）的迭代學習過程由計算設計、化合物合成、生物測定以及數據收集組成，其分析將推動下一個學習周期（圖1B）。在過去的十年中，基于流動化學的平臺作為一種可以解決此類缺陷的使能技術出現了。連續流動系統在化合物集合的快速組裝中顯示了其潛力，在相關產品的直接優化和擴大方面，進一步應用于原料藥（API）的開發和制造階段。

2019年初國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC）將流動化學列為化學十大新興技術之一，美國食品及藥物管理局（FDA）宣布連續制造（CM）作為制藥工業現代化最重要的工具之一。除了采用制造業創新和新的可持續方法之外，連續流技術越來越多地用于藥物化學項目。確實，流動化學可以應用于未開發的或難以企及的化學領域（作為試劑裝載、混合、處理、純化、分析等）并加速庫建設，以及實現用于發現潛在分子的平臺。正如作者將在后面討論的那樣，流體輔助合成和測試平臺與自動化和AI在分子設計中的結合，實現合成和化合物優化的承諾，使藥物化學學習周期更有效。

圖2用于自動分子設計-合成-篩選-分析-優化迭代藥物化學發現周期的集成流體工作流程

作者將重點介紹一些例子，這些例子已經證明了連續流技術在自動合成化合物集合方面的實用性。以及閉環策略，突出了由機器人和機器控制的自立式平臺的潛力、概念和綜合戰略，以及對流程設備、分析設備、自動化工具和生物測定也進行了說明。文章The Medicinal Chemistry in the Era of Machines and Automation: Recent Advances in Continuous Flow Technology，發表在Journal of Medicinal Chemistry., 2020, https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01956。

【2. 為藥物化學提供動力的自動化流動系統:概念和設備】

藥物發現的自動化并不是一個新概念。固相肽合成在20世紀60年代實現了自動化。如今，化合物庫的自動篩選HTS已成為制藥公司和學術實驗室的常規。其他應用包括化合物儲存庫、高通量實驗（HTE）、并行/組合合成、決策支持系統、虛擬篩選和分子設計。

化學和生物學中的適當自動化已成為創新發現過程的重要驅動因素，同時提高了效率并減少了費用和時間。針對復合集合的目標篩選成本相對較低、快速，并且對于確定優化階段的命中化合物系列非常有用。然而，HTS活動的效率取決于化合物的可用性和合成。純化合物的制備通常被認為是藥物化學的一個限制因素。由于合成化學是一項勞動密集型、耗時長的工作。自動化、并行化化學合成、純化和分析的一體化對于保證持續快速地提供純化合物是至關重要的。

因此，合成自動化和相關技術在先導化合物和藥物發現中發揮了核心作用，因為它們可能為跨越目前的限制提供解決方案。利用合成的力量，現有的一些促進型化學技術可以促進化學轉化的實施并加速化合物的合成。其中，基于機器輔助流動的方法不僅增加了適合于自動化的化學物質，而且提高了效率，安全性和綠色化。這種方法利用自動化、計算機控制和機器人技術，以限制人工和重復性實驗操作，并增加創造和創新的時間。此外，反應步驟與下游工藝的集成，如在線軟件輔助分析設備，預測計算工具和反饋控制，可以簡化合成和藥物化學過程（圖2）。

例如，合成平臺與ML和化學人工智能（CAI）的集成將徹底改變化學家設計和發現新分子的方式，特別是如果與實時篩選結合起來的話。雖然很吸引人，但完全集成平臺的實際實現仍然非常具有挑戰性，目前，只有在制藥公司和少數領先的學術研究團體才有能力實現。

在下面的段落中，作者將說明為實現自主發現系統而可能裝配的各種設備，以及在驗證階段如何應用單個設備或方法。

圖3 流動化學的一些設備

2.1. 流動合成裝置

流動合成裝置的使用已被證明是理想的補充或取代釜式化學的方法，因為該方法有幾個優點。首先，流動合成器確保對反應參數進行更精確的控制（濃度、溫度、壓力和反應時間），這可以使得產品質量更高、方法更穩健，并減少制造工廠的占地面積。流動反應經歷有效的混合和熱/質傳遞，對反應速率和生產率具有有利的影響。而裝置的加壓允許在過熱條件下操作，從而擴大了反應類型范圍。安全是流量合成器的另一個優勢，因為它們確保了危險或惡臭物質的遏制和傳導，降低了化學轉化危險性。沿著這條路線，流量合成器與下游設備的集成，自動化在線反應監測可進一步減少操作員的人工操作和風險，也可減少套疊式合成和多步合成的風險。

通過重新利用HPLC和GC儀器的部件，基本流動裝置可以通過"自己動手"的方法進行組裝（例如:、泵或泵的一部分、連接器、管道、注入閥、自動取樣器和餾分收集器）?，F在，3D打印技術已經允許自制定制的混合元件、停留時間循環、分離單元、芯片以及用于特定流體應用的反應器。對連續流動化學的興趣的高漲也產生了一批相對簡單、用戶友好和商業上可用的模塊化流動設備。

典型的流動裝置由可互換地和重復地布置的模塊化部件組成，從而產生各種可適應的組合和設置。不同模塊之間的連接利用管道和非潤濕部件，即螺母和套管。根據工作系統壓力、化學相容性和需求用于將管道連接到各自的單元。通常，對于低壓和中壓（<30巴）惰性的全氟化聚合物是合適的，而高壓工藝需要不銹鋼等更堅固的材料。

取決于流速、系統壓力和反應溶液的性質，不同類型的泵可用于將起始材料和試劑準確地送入流動系統，包括HPLC、注射器、蠕動泵和旋轉泵（圖3）. HPLC泵可用于低壓和高壓裝置，流速大于0.1ml/min?1，雖然有揮發性溶劑，但泵送可能會出現故障。對于低壓方案中的低流速，注射泵可以確保更好的控制。這些泵由兩個獨立的注射器組成，其中一個正在將預定量的液體輸送到系統中，同時第二個正在被填充。

使用HPLC和注射泵時，泵送系統與液相直接接觸，因此可能發生由于試劑不相容、結垢或沉淀而造成的損壞或中斷。如果出現這些問題，蠕動泵可能是高流速和低壓（高達10?15 bar）泵送的替代方案。對于懸浮良好的泥漿，旋轉泵是另一種選擇。它們可以在比蠕動泵更高的壓力下工作，并具有更大的化學和機械效率。

試劑可以直接從泵輸送到系統中，也可以預先裝入樣品回路中。在這種情況下，樣品回路通過六通進樣閥與流動系統相連，并可與自動取樣器相連，以實現試劑的自動輸送。通過泵的作用，在通過T形或Y形連接器或通過設計良好的微觀混合單元進行混合之后，將反應物流泵送通過反應器，以進行高強度攪拌。反應發生在芯片、線圈和填充床反應器中，其工作溫度通過熱電偶、低溫裝置微波輻射和感應加熱技術（圖3）.反應器類型和材料的選擇取決于反應和反應物的性質。

圖4 可用于連續流動過程的PAT的代表性示例

基于芯片的反應器由硅、玻璃、陶瓷或不銹鋼制成，可以更好地控制傳質和傳熱。盡管生產率較低并存在潛在的堵塞問題。盤管反應器由含氟聚合物制造。（聚四氟乙烯[PTFE]、全氟烷氧基烷烴[PFA]、和氟化乙烯丙烯[FEP]）或不銹鋼，外徑和內徑不同。

這兩種類型都可以用光透明材料來實現光化學反應。最近，管中管、光化學、和電化學反應器在商業上可用于進行光化學和電化學以及與氣體的反應。最后，填充床反應器是理想的非均相催化劑或固體負載試劑。玻璃，聚合物，不銹鋼柱或不銹鋼筒可填充固體材料進行多相催化或通過清除劑進行粗提純。一種特殊的閥門，即背壓調節器（BPR），保持系統壓力恒定，允許在過熱條件下工作，同時解決常規釜式方法下可能出現的安全問題。在這一點上，可以在收集或進入下游操作之前分析反應物流，包括通過膜分離器或重力分離器進行液/液分離、色譜法（模擬移動床色譜法）、溶劑切換、在線蒸發、結晶和蒸餾等操作。

2.2. 過程分析技術

FDA定義了過程分析技術（PAT），即一種通過及時測量關鍵工藝參數（CPP）來設計、分析和控制制造工藝的系統影響關鍵質量屬性（CQA）的技術。PAT包括大量化學、物理和統計分析，以及各種分析測量，包括熱電偶，紅外，拉曼，紫外光譜，質譜，色譜，核磁共振，結晶監測。和粒度分析（圖4）等方法。

使用PAT的過程控制可用于實時分析，不同質量參數的多變量和同時評估（設計質量，QbD），以及對工藝危害的謹慎控制。當與連續流術集成時，PAT對于監視伸縮合成、化合物庫構建以及放大開發過程中的工藝優化有很大的幫助。在軟件的幫助下，PAT可與下游裝置一起操作以進行自動化合成，并可與反饋系統一起操作以控制反應條件并代替SCRE進行優化強化試驗。

通過串聯合適的分析裝置實現在線分析，使反應混合物在離開反應器后進行分析。或者，在分析之前，可以使用切換閥和流體轉向裝置進行取樣，以進行在線和離線分析。樣品稀釋器、溶劑切換裝置和溶劑去除裝置可以位于取樣和分析之間。

許多分析技術、工具根據研究過程的具體要求，目前可獲得和適用于流動裝置的傳感器（圖4）。.高效液相色譜法（HPLC）和氣相色譜法（GC）由于大多數實驗室都有離線版本，所以這些技術易于使用，成本低，在可檢測的化學品陣列方面具有高度的多功能性，且執行時間較短。光譜學是迄今為止流動加工的首選方法，并已應用于廣泛的化學轉化。

光學傳感器和裝置可直接插入流動反應器內部或旁邊，從而避免材料取樣。根據所需的靈敏度、選擇性和樣品穩定性，不同的光學光譜技術可以與流動機器結合，包括紫外可見、熒光、拉曼，和紅外光譜（圖4）。流動化學與高分辨率PAT檢測器的集成，如臺式質譜（MS）和核磁共振（NMR），使得高通量實時定量和識別反應組分成為可能。然而，與最常見的光譜學和色譜技術相比，質譜和核磁共振譜都比較昂貴，而且受到基體效應的影響，因此在大多數情況下，還是在分析前進行采樣操作，以避免不希望的干擾。

圖5 Leylab的示意圖（A）和案例研究（B，C）

圖6 OpenFlowChem平臺的示意圖

2.3. 計算工具和軟件

一種基于連續流的自主機器在計算工具和軟件的輔助下工作。實驗設計（DoE）等統計程序、進化的、自我優化的或機器學習的算法和基于云的系統已經被證明是有效地監控、管理以及用于藥物化學和有機合成應用的精細操作流程系統。除了為化合物庫構建選擇試劑和收集化合物的簡單管理工作，機器輔助流動裝置也可以應用于藥物化學和學習的閉環模式中的預測和決策行動和流程優化。

雖然這一領域仍處于萌芽狀態，但最近的進展推動了流體設備、研究小組以及專門的公司，為自動化藥物發現平臺開發特定的軟件和編程語言。用于自動化流動系統的開源軟件和計算機輔助方法也在迅速發展，包括LabVIEW、MATLAB，Leylab，OpenFlowChem， Chemos，和Chemputer。

LabVIEW（實驗室虛擬儀器工程工作臺）是一種圖形化編程語言，由美國國家儀器公司于1986年開發，用于自動化控制和數據采集。基于直觀的流程圖表示，由三個主要部件組成:前面板：這是一個包含輸入的模塊，它允許以圖形方式編輯可視化的代碼，以及作為連接接口的連接器面板。這個看似簡單的網絡允許系統、驅動程序和桌面應用程序也可以通過多個控件進行遠程控制。這種編程語言，多年來一直在不斷地更新，直到目前的版本。包括大量數據分析和過程控制函數、不同的代碼框架（如COM、.NET和共享DLL）以及不同的通信協議（例如，RS232、GPIB和TCP/IP）。LabVIEW已經在儀器控制、系統集成、機器人、自動化和數據庫方面發揮了重要作用。

MATLAB是由MathWorks Inc.發布的開放訪問軟件，支持可定制的高級數據分析。許多工作已經證明了MATLAB代碼和LabVIEW編程語言的有益集成，用于實現反應篩選和優化的自主和完全集成的流動平臺，以及藥物化學的目的，在此稍后討論。

圖7  用于合成鹽酸苯海拉明（NYTOL，11）、西地那非（VIAGRA，12）和Rufinamide（Banzel，13）的Chemputer的示意圖

2016年，Ley的團隊開發了基于物聯網（IoT）的軟件LeyLab。通過TCP/IP與用戶-服務器和服務器-設備通信的自動化流程平臺的遠程控制和監視概念協議（圖5A）.29該軟件的特點是有一個通過因特網瀏覽器進入的圖形界面。用于存儲與實驗和設備相關的所有信息和數據的數據庫、包括不同代碼的通信模塊協議和命令，以及包含單個設備的所有代碼定義和命令的命令模塊。軟件Performance已成功地用于使用在線IR和MS分析進行Appel反應和腈水合反應的多維優化（圖5B）。

此外，LeyLab允許在與服務器不同的位置定位和控制設備，如三個不同API的合成所示（圖5C）自優化反應，包括用于合成（±）-曲馬多（1）的格氏加成反應胺環化和烷基化合成利多卡因（2），溴化/胺烷基化合成（±）-安非他酮（3）。，在洛杉磯（美國加州）使用劍橋（英國）的設備通過位于日本的服務器進行監控（圖5C）。

最近，OpenFlowChem，一個用于過程自動化、控制監控的目的是簡化不同軟件之間的組合（圖6）。.在LabVIEW和基于云數據傳輸的MATLAB的基礎上，通過SnobFit算法進行優化。這種靈活的平臺只需要較少的編程工作來修改最初配置的設置。OpenFlowChem平臺由能夠處理連接的設備的設備監視器組成，提供儀器之間的集成的系統模塊，以及可選的外部安全裝置。

Chemos是一個最近開發的多才多藝，靈活，模塊化的軟件包，用于將自主機器人平臺與人工智能算法相結合。該平臺還支持對設備進行遠程控制，并在位于不同國家的實驗室之間并行進行實驗。CHEMOS由六個模塊組成，包括:（I）與研究人員的互動，（II）數據庫處理和管理，（III）機器人技術，（IV）學習程序和（V）分析。本系統的核心是學習模塊，它能夠在先前結果的基礎上自主地、持續地為新的實驗提出新的參數集合。

最后，Chemputer是Croinin的小組最近開發的一套軟件。盡管迄今為止Chemputer已經應用于“圓底燒瓶”化學，該軟件能夠控制整個硬件模塊，并組合完成實驗室規模所需的化合物的自動和多步合成的單元操作?？删幊虣C器操作和化學過程包括加熱/冷卻系統，試劑添加和混合、系統清洗和引燃、反應淬火的攪拌和泵操作的控制，過濾和兩相液—液萃取，以及旋轉蒸發的真空操作（圖7）.結果顯示，Chemputer能夠在沒有任何人工干預的情況下，使用從Reaxys數據庫收集的程序，控制復雜的多步驟合成序列，如鹽酸苯海拉明（NYTOL，11）、西地那非（偉哥，12）和Rufinamide（Banzel，13）的合成研究。

2.4. 生物分析

連續流平臺與生物分析的集成提供了解決劃分和時空邊界的機會。減少藥物化學循環中的空閑時間。此外，在線流動測試需要小體積（nL或pL）的測試溶液，并已顯示出改善數據的再現性。一些報告已經揭示了與流動系統兼容的特定生物測定方法的發展以及微流控芯片上實驗室裝置的創建。

圖8  使用熒光共振能量轉移（FRET）的均勻連續流動分析的表示法

圖9  乙酰膽堿結合蛋白抑制劑的微流控共聚焦熒光檢測方法的建立

最早的一項研究可以追溯到2003年，當時Hirata和合作者描述了一種由熒光共振能量轉移（FRET）組成的均相連續流動分析。測量在兩種抑制劑存在下人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶底物1的水解，所述抑制劑為4-（2-氨基乙基）鹽酸苯磺酰氟（AEBSF，14）和乙二胺四乙酸（EDTA，15）（圖8）。HIV蛋白酶底物1與兩個染色體共價結合，即EDANS（供體）和DABCYL（受體）。

該系統由泵、兩個超回路和聚四氟乙烯線圈反應器、一個帶有六端口注射閥的自動注射器和熒光檢測器形成合適的流動池（圖8）。在優化條件下，酶液（1μG mL?1）和載體緩沖液（0.1M磷酸鹽緩沖液），將1M氯化鈉和0.05%（V/V）吐溫20（pH 7.5）以25μl/min?1的速度泵入第一反應器線圈。在第一個注射器和線圈反應器之間安裝一個超級回路，以將酶溶液輸送到系統中。而具有六端口注射閥的自動注射器被放置在第二注射器和第一反應線圈之間，用于注射濃度在0.25到7.5mM抑制劑溶液。然后將結果與HIV蛋白酶底物-1（0.1?2μM）流結合。以50μl min?1的速度送入第二個線圈反應器。

最后，將混合物洗脫至熒光檢測器，以評估酶抑制作用并產生劑量-響應活性（圖8）。微流控生物檢測技術是在微流控芯片的基礎上，通過引入液相色譜在線聯用技術實現的。用于從無活性化合物中分離蛋白酶抑制劑抑肽酶和AEBSF（14）的技術。

圖10  電化學反應池與連續流動生物親和測定和LC-HRMS分析的集成。不同的電位（0，0.4，0.8，1.2和1.5V）和操作pH值（3.5，5.0，7.0和10.0）對每種底物的電化學轉化進行了評估

圖11  微流控連續流動注射滴定分析（CFITA）用于監測凝血酶肽酶活性的抑制

2010年，Heus及其同事報道了一種通過將在線納米LC與發光二極管（LED）和毛細管共聚焦熒光檢測器串聯來最小化樣品和試劑消耗的新方法。聯用技術成功應用于乙酰膽堿結合蛋白抑制劑的鑒定（圖9）。特別地，含有乙酰膽堿結合蛋白（AChBP，1μG mL?1）和生物測定溶液DAHBA，16，40nm作為熒光示蹤配體，通過注射泵以5μL min?1的流速輸送，并在微型芯片（4μL）中混合，納米LC流出液速率為0.4μL/min?1。

在生化反應室里，DAHBA最終被從納米柱上洗脫的潛在配體從乙酰膽堿結合蛋白上置換下來，從而導致熒光的減少。探測單元由高強度LED燈、一系列激發和發射濾光片、共焦透鏡、分色鏡光電倍增管和一個氣泡電池毛細管組成。LED燈發出的光經465nm單帶通濾光片過濾，經透鏡準直，并用分色鏡（520nm）以90°的角度反射到泡池中。然后發出的光通過相同的分色鏡、聚焦透鏡和520nm單帶通濾光片，最后通過光電倍增管進行檢測。該檢測系統與在流動注射分析模式下操作的梯度反相納米流體色譜耦合。總體而言，這種設備的組合可測定九種抑制劑的IC50值，每種化合物僅使用10nL，相當于約100pmol。

圖12 AbbVie提供的SWIFT系統示意圖

阿姆斯特丹大學的研究人員提供了一種極好的概念證明，用于聯用電化學反應電池與連續流動生物親和法和LC-HRMS檢測和表征p38α絲裂原活化蛋白激酶抑制劑的電化學轉化產物（圖10）。

該系統由四個模塊組成:電化學反應池、LC系統的一種配備有熒光檢測器和質譜儀的連續流動生物親和測定裝置。激酶抑制劑的標準溶液溶解在適當的緩沖液中（25%MeCN和75%的1mM水溶液）濃度為10μM時，通過注射泵以5μL/min?1的速度輸送。抑制劑在線電化學轉化后，采用梯度色譜柱進行分離。用柱后閥將洗脫液通過p38α生物親和性測定和質譜系統分離。因此，部分洗脫液（13μl min?1）與p38激酶α混合，以50μL/min?1的速度遞送，進入反應線圈進行酶結合。

同時，由電化學轉化（100μL min?1）得到的第二等分試樣使用島津離子阱飛行時間混合質譜儀（LC-IT-TOFMS）在線分析抑制劑的結構信息。最后加入示蹤分子后，通過熒光檢測酶-示蹤復合物可以快速表征新型P38A激酶抑制劑（圖10）。

最近，Patel及其同事開發了一種微流控連續流動注射滴定分析裝置（CFITA）。用于監測對凝血酶肽酶活性的抑制（圖11）。CFITA檢測設備基于一個四通道泵送系統，用于輸送酶、底物、緩沖液和被檢測的化合物。特別是凝血酶（0.4nm）及其底物（17.6μm），均使用特定的Milligat LF泵以250 nL min?1的速度泵送，用于高精度流體處理。止回閥和適配器連接在泵的后面，以防止回流并減小管路直徑。以含有Cy5染料的檢測緩沖液（500nm）作為內標，將被測抑制劑充滿六路注射回路。

因此，通過將閥門從"加載"位置切換到"注入"位置來啟動抑制劑滴定，同時，另一個泵以500 nL min?1的總流量將緩沖液送入抑制劑通道，以產生梯度。數字流量計保證了對系統總流量（1μL min?1）的監測。生物測定在不銹鋼板中進行，光學系統由帶通濾光片、雙激發（488nm/650nm）共焦透鏡組成。和兩個發射（530/670nm）二向色濾光片波長，一個激光模塊，誘導同時激發，和一套非球面共焦鏡頭基線校正。結果，為每個被測試化合物生成了生物測定數據和梯度數據的階梯梯度滴定曲線。該流動生化分析最近被集成到環流閉環藥物發現流動平臺中。

最后，用于合成生物學應用的液滴微流體分析的許多例子已經被報道，包括DNA組裝、轉化/轉染、培養、細胞分選、表型分析、人工細胞和遺傳電路等。

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

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