【背景介紹】

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顧了2016年和2017年專利文獻中披露的使用至少一個連續流步驟的已批準藥物的合成路徑。將相關內容整理為綜述發表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七個藥物，不同公司利用流動化學技術對各個藥物的合成方法進了改造，并都取得了不錯的效果。關于布瓦西坦抗癲癇藥物的連續合成的具體內容如下：

【布瓦西坦抗癲癇藥物的連續合成】

2、優時比集團采用流動化學實現布瓦西坦抗癲癇藥物的連續合成（更小的占地面積、更高的得率，大大提高產量）

Brivaracetam以商品名Briviact銷售，由優時比集團研發，在2016年初在歐洲和美國被批準上市，作為治療癲癇患者部分發作性癲癇的輔助療法。

其合成路線如下（圖5）：

戊醛(7)與乙醛酸(8)在嗎啉的催化作用下在水/庚烷兩相體系中發生縮合反應，經二異丙基醚后處理和濃縮后，得到液狀的呋喃酮10，收率96%；

之后是三步一鍋法，10與11在5℃，異丙醇作溶劑的條件下形成亞胺，之后后加入NaBH4和氨氣還原生成的亞胺，再加入HOAc，加熱至50℃反應16 h，生成內酰胺12，之后以異丙酸/庚烷體系結晶得純品，三步總收率88%；

最后則是用Pd/C加氫雙鍵得到了將近1:1的布瓦西坦和它的非對映體13的混合物。采用多柱連續色譜法(MCC)分離非對映體，并從異丙酸中結晶，得純品。

圖5 Brivaracetam的合成路線

【流動化學的應用（化合物7-化合物12）】

第一步，將戊醛(7)(1.2 equiv)和乙醛酸(8)(1.0 equiv)在180 ℃條件下連續引入反應器中，停留時間為5 min（無催化劑，無溶劑）。采用水、正庚烷、異丙酸依次淬滅，分離出粗呋喃酮10（收率88%），其中也含有少量的9E（5-9%）；

第二步（圖6），(S)-2-氨基丁酰胺(11)(1.0 equiv) 的乙醇溶液和呋喃酮10 (1.2 equiv)分別流入1號反應管，反應溫度為40℃，停留時間為5分鐘。該反應器的產物被送入連續攪拌釜式反應器(CSTR)，連續加入NaBH4 (0.4 equiv)和氨，反應溫度為40℃，停留時間為10 min。然后將該反應器的出口與HOAc (2.55 equiv)一起送入3號反應管中，在105℃下停留9 min，使內酰胺12的收率達到96%；

第三步，加氫步驟中采用了四個CSTR。第一個反應器在水中加入10%的檸檬酸和5%的Pd/C，于20 bar氫氣壓力下，加熱至60℃。在1號反應器中連續加入12的20%水溶液和10%檸檬酸。該反應器在40 min時達到穩態，轉化率為50%，非對映體產物的比例為80/ 20。然后在H2壓力下，以平衡原料流入的速度，將混合物送入同樣含有催化劑和檸檬酸的2號反應堆。依次進行。在第4個反應器中，非對映體的比例為80/20，典型的轉化率為99%。

【結論】

原料藥生產的流動化學和連續加工相對于間歇加工具有潛在的優勢:

1. 不易于批量放大的化學(電化學、光化學、微波加熱)的實現;

2. 提高純度和選擇性的機會;

3. 準備好PAT和自動化的引入和使用;

4. 減少設備占用空間；

5.減少環境影響

本文中的7個例子讓我們得以一窺制藥和精細化工領域在過程化學和工程方面正在進行的重大努力，這些努力旨在將當前的流程從批次轉換為流動反應，并設計流動反應過程。

參考文獻：Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature，Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc

聯系電話：0755-83549661

產品熱線：400-0755-403

應用原文及附件請下載下方PDF文件：

9、Applications of Flow Chemistry in Drug Development Highlights ofRecent Patent Literature