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【實驗背景介紹】
連續流動化學在化合物庫、原料藥（APIs）和天然產物的合成中由于其相對于釜式方法的關鍵優勢而受到廣泛的關注。使用小直徑管可實現更高質量和熱量傳遞，并更好地控制反應選擇性。此外，連續流處理允許簡單的反應放大、增強混合、溫度和壓力控制能力，減少廢物的產生，并可以對幾個反應步驟進行整合。對于多步驟辦法，將幾個步驟合并為一個工藝，可大大減少與溶劑有關的廢物的產生。雖然溶劑在化學反應中被考量，不過事實上它們通常用于純化過程和洗滌間歇反應器。據葛蘭素史克公司（GSK）報告，這些溶劑占制藥行業產生的廢物總量的80%。.每合成一公斤原料藥，就會產生25-100公斤的廢物。
雖然大多數報道的連續流合成集中于單步反應，但是多步反應序列也被廣泛報道。最近，Russel和Jamison報道了一種七步套疊序列，僅用23分鐘就以73%的收率合成了轟動一時的抗菌藥物利奈唑胺，這個例子很好地說明了連續流技術如何通過最大限度地減少廢物的產生與優化壓力來顯著提高合成效率。2010年，LEY小組開發了一種以酰胺化為特征的酪氨酸激酶抑制劑Imatinib（Gleevec?，諾華）的流動合成。其中親核取代和Buchwald-Hartwig偶聯是關鍵反應步驟。這種方法的亮點是應用柱子進行中間體純化，并使用在線UV監測來控制不同的產品流。Fu和Jamison最近發表了另一種流動合成方法，其中伊馬替尼是通過腈水合制得的?；瘜W選擇性酰胺化和C–N交叉偶聯反應。該系統不需要在線凈化或填充床設備來去除不需要試劑/副產品，在48分鐘的停留時間內釋放目標化合物，總收率為58%。
Campinas大學的Julio Cezar Pastre小組對開發新的方法學感興趣，這些方法學能夠快速有效地合成重要的雜環化合物，以及為藥物發現項目中的生物活性篩選構建生成化合物庫。作者之前報道了應用完全集成的連續流動平臺來快速產生取代的3-硫代-1，2。4-三唑。其方法產率高，保留時間短（圖1）.該方法是由酰肼和異硫氰酸酯的縮合提供的原位產生的氨基硫脲。其隨后在堿性條件下環化并與芐基/烷基鹵化物烷基化以產生3-硫代-1，2，4-三唑的化合物庫。
巰基和硫基取代的1，2，4-三唑環體系已被引入到多種候選藥物中，包括尿酸鹽陰離子交換轉運蛋白1（urat1）抑制劑雷西納德 1（Zurampic?，阿斯利康）。該原料藥于2015年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。用于治療與痛風相關的高血尿酸水平。痛風是由尿酸鹽單鈉結晶和沉積引起的結晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少有關。
圖1 3-硫代-1，2，4-三唑文庫的套疊式連續流合成
幾種釜式合成該藥物的方法已被報道，然而，仍然需要改進新的工藝，使得中間體更容易純化，降低合成成本，節省時間，減少有毒和危險試劑的處理，以及得到更高的總產率。2017年，Meng等發表了一個有趣的方法，通過四步線性反應，以48%的總產率中得到了雷西納德 1?？偡磻獣r間為28小時。利用連續流動體系的優勢，作者旨在開發一種具有更高效率的替代合成方法，以便通過應用現有的集成連續流動平臺來生產雷西納德 1。該工作近期發表在化學期刊Reaction Chemistry & Engineer上（DOI:
10.1039/C9RE00483A）。
作者通過逆合成分析，設想以中間體2為原料，經溴化、堿性水解后制備雷西納德1。而化合物2可通過Suzuki交叉偶聯進行環丙基插入得到。通過異硫氰酸酯4和甲酰肼5之間的縮合，環合和S-烷基化反應可以合成3-硫代-1，2，4-三唑3。以此為路線，作者在此報告了為開發一種新的連續流過程而做出的努力，該過程可從容易獲得的原料開始快速生成雷西納德 1。文章Continuous Flow Synthesis of the URAT1 Inhibitor Lesinurad，發表在React. Chem. Eng., 2020, DOI: 10.1039/C9RE00483A。
【結果與討論】
最初，作者使用釜式反應條件簡要地研究了每個反應步驟，以調查是否有沉淀的產生、副產物的形成、以及反應產率和試劑的轉化情況。在最佳釜式條件下，通過41小時的反應，雷西納德 1的總收率為13%。
之后，作者開始在連續流動條件下通過三步反應制備中間體3開始我們的研究。異硫氰酸酯4和甲酰肼5之間的流動縮合如表1所述優化。受先前工作的啟發，我們在類似的條件下進行了4和5之間的縮合反應。因此，反應物4和5在乙腈（MeCN）和二甲基甲酰胺（DMF）（8:2）中的溶液在100°C下，以25分鐘的停留時間（表1，條目1）通過10毫升反應器流送。反應完全轉化，進一步優化發現，鑒于甲酰肼5具有較高的反應活性（表1，條目6），較低的溫度（70°C）和較短的保留時間（5分鐘）就可以使步驟1的收率為97%。
表1 連續流條件下步驟1的優化
接下來，作者試圖在連續流動狀態下對步驟1和2進行放大，通過反應器1的輸出產物與NaOH水溶液通過T形件（表2）連接而實現的。值得一提的是，在作者之前的工作中，必須在很高的反應溫度（100°C和130°C，圖1）下操作，并且需要過量的堿才能保證起始材料的總轉化率。由于異硫氰酸酯4和甲酰肼5具有很高的活性，我們在較低的溫度下進行了第一步和第二步。
圖2 雷西納德1的合成路線
將氨基硫脲6轉化為硫醇7僅需2當量的NaOH。使用1 M NaOH溶液（表2，條目1）與條目2相比，產率較低，并且TLC分析顯示形成了副產物。因此需要進行小的調整，將物流1和2的流速減小到0.75。在反應器2中停留時間為10分鐘，并保證中間體6完全轉化，以94%的產率得到環化產物7。
表2 連續流條件下步驟2的優化
接下來，作者研究了7與氯乙酸乙酯8的套疊烷基化反應，生成3-硫代-1，2，4-三唑3（表3）。通過對反應溫度和停留時間的優化，確定了最佳反應條件為:反應溫度120°C，保留時間20min，3的分離產率為91%。作者還使用先前優化的參數進行了放大驗證，其中反應物溶液直接從儲液池中泵出。在3小時內收集輸出流的效率為0.86g/h-1。
接著，通過釜式反應評價溴化物3與環丙基硼酸9的Suzuki偶聯反應，以34%的產率得到化合物2（圖3）。測試了不同的催化劑、配體和有機硼試劑的效果，但是TLC分析顯示在所有評價條件下3不能夠完全轉化。作者認為，1，2，4-三唑核上的硫醚基團使鈀催化劑失活，進而阻礙了反應的完成。
表3 連續流條件下步驟3的優化
圖3 Suzuki偶聯生成3-硫代-1，2，4-三唑2
作者繼續在連續流動條件下進行三唑2的溴化合成（表4）。溴（Br2）廣泛用于溴化反應。而作者決定使用N-溴代丁二酰亞胺（NBS）作為替代Br2的一種更安全的物質，事實證明，選擇溶劑和反應溫度至關重要。
溶劑篩選表明，二氯甲烷（DCM）的產率高于四氫呋喃（THF）和乙腈（MeCN）（產率分別為26%和30%），且反應溫度不應超過80°C，從而避免了不希望的副產物的形成。在60分鐘的停留時間內，溴化物10的流動合成使得產物的分離收率為81%。最后，分批進行化合物10的水解和酸化，得到95%收率的雷西納德 1。
在第一種方法中，我們開發了雷西納德 1的集成批量和連續流合成。
表4 連續流動條件下步驟5的優化及雷西納德1的批量合成
該過程包括六個步驟，作者能夠將三個步驟放大到在20分鐘內生成3，其產率為91%。后處理的需要和溶劑的不兼容性阻止了作者將步驟3和4結合起來。在Suzuki偶聯后，進行連續流動溴化反應，水解得到雷西納德 1，總收率24%。
考慮到Suzuki偶聯反應的低產率，作者決定使用異硫氰酸酯11作為起始原料來探索一種不同的方法?；衔?1可以通過Suzuki偶聯和由1-氨基-4-溴-萘形成異硫氰酸酯的方式釜式反應制備，也可以從商業來源獲得。
作者研究了通過用于制備化合物3的相同平臺由異硫氰酸酯11合成中間體12。如前所述，在優化流動條件之前，作者研究了第二種方法中雷西納德 1的釜式合成路線，在32小時后以40%的產率獲得了雷西納德 1。在對照先前優化的流動條件進行小的修改后，實現了2的合成。
圖4 雷西納德1的五步連續流合成
正如作者所預期的，異硫氰酸酯11中環丙基的存在降低了其對親核試劑的反應性，與異硫氰酸酯4相比，從而降低了步驟1的反應速率。因此，在反應器1和2中，停留時間總共為55分鐘，溫度分別為100°C和80°C。足以使所有反應達到完成（圖4）. 三步法合成的化合物2的產率為88%，通量為0.32g/h-1。純化后，使用表4（條目9）所示的相同條件制備化合物10。通過在60°C下用LiOH的水溶液處理產物10，最終在反應器5中水解反應為5分鐘，生成雷西納德 1。酸化后，經重結晶純化，收率達95%?？傮w而言，該方法以2小時的保留時間通過五個步驟以68%的分離產率提供了雷西納德 1。。
【結論】
原文：
Continuous Flow Synthesis of the URAT1 Inhibitor Lesinurad，React. Chem. Eng., 2020, DOI: 10.1039/C9RE00483A.
【一正科技簡介】
作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。
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23、Continuous flow synthesis of the URAT1 inhibitor lesinurad
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