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【課題背景】
流感是呼吸道系統的一種嚴重的病毒感染，由于每年的疫情和大流行病，造成了嚴重的發病率和死亡率 。(-) -磷酸奧塞他韋(達菲)可用于治療和預防流感。
據世界衛生組織稱，這種藥物是防止流感大流行的最重要的抗流感藥物之一。因此，研究界注重開發新的、更好的、切實可行的方法來生產這種藥物。在發現的早期，以 (-)- 莽草酸 (2) 為起始原料。 而現在，(-) -奧司他韋磷酸酯 (1) 可以從 (-) –莽草酸(2) 以外的原料中制得。
在研制這種藥物的最初幾年中，合法的 (-) -莽草酸 (2) 的供應問題早已得到解決。然而，使用可能有害的疊氮化物的問題仍有待解決。雖然化學家們在這方面作出了巨大努力，發展不使用疊氮化物化學路線。遺憾的是，與疊氮化學方法相比，這些替代的路線通常效率很低。
迄今為止，已有60多條合成路線被開發用于磷酸奧司他韋。然而，這些合成方法中的大多數都受到使用可能有害的疊氮化物的影響，因此引起了安全問題，并最終失去了在釜式系統中大規模合成的可能性。因此，必須開發大規模可調整的 (-) -奧司他韋磷酸酯 (1) 合成安全工藝來替代現有工藝。
連續流合成技術已成為合成化學中的一項有用技術，其主要原因是其相對于釜式合成的諸多優點；這包括提高合成效率、安全性和選擇性。
關于 (-) -奧司他韋磷酸鹽 (1) 的連續流動全合成的唯一文獻是Hayashi和Ogaawara的五步法，從Michael加成開始，避免了疊氮化學。雖然他們的方法從Michael反應開始，通過一次一次的多步連續流程合成了一個具有三個手性中心的化合物，但每15 h 58 mg的產率(總產率13%) 不足以滿足生產需求。
Nelson Mandela大學的Paul Watts等人最近報道了 (-) –莽草酸(2) 通過疊氮化學反應，安全有效地將 (-) -莽草酸(2) 轉化為 (-) -磷酸奧利司他 (1)的工藝 。其連續合成路線(方案1) 受到了Shi， Kalashnikov等人的釜式合成的啟發。他們很好地利用了 (-) –莽草酸(2) 中存在的手性，在C3、C4和C5上引入了基團，并用立體化學方法進行了研究。
相關結果發表在Synlett期刊上（DOI:10.1055/s-0039-1690878）.
(-) –莽草酸 (2) 合成 (-) -奧司他韋磷酸鹽 (1) 的反應方程式
【實驗方案】
本文從已合成的莽草酸乙酯 (3) 開始。在三乙胺 (TEA)存在下，與MsCl反應生成O-三甲磺酸酯 (4)，由于在EtOAc中產生不溶的副產物三乙基氯化銨，產生反應器堵塞的問題。
為了解決這一問題，引入了超聲波技術，并以極好的產率迅速地得到了化合物 4。或者使用三丁胺 (TBA)產生的銨鹽可溶于EtOAc進而可避免超聲處理，并進行優化(表1) 。
表1莽草酸酯三氟甲磺?；磻獌灮?/span>
略微過量的MsCl（1.5當量）是必要的，隨著TBA量的增加(表1，條目1、2和5)，反應得到了改善。保留時間的增加改善了轉化率(表1，條目2和4)，而溫度的影響不大(表1，條目2和3)；用MsCl (1.5當量) TBA (4當量)在12 s的保留時間和室溫下以92%的分離收率得到甲磺酸酯。使用DBU也可達到可比較好的結果。
在合適的偶氮劑存在下，O-三甲基磺酸酯4在C-3位上發生高度區域和立體選擇性親核取代反應，得到疊氮化物5。NaN3（aq）是常用的偶氮劑，5a是已知的副產物（圖1）。
在0°C和30 s保留時間下使用NaN3(aq) 進行的O-三甲基磺酸酯(4) 疊氮化反應提供了86%的轉化率和100%的疊氮5選擇性(表2，條目1) 。
溫度和保留時間的增加改善了轉化率，但促進了副產物5a的形成（圖1），從而降低了疊氮化物5的選擇性（表2，條目1-4）。
NaN3 (aq)為原料 ，在25 ℃和30 s保留時間下，疊氮5的分離率最高，達91%。還可使用其他偶氮劑，如二苯基疊氮磷酸酯 (DPPA) 、三甲基硅烷基疊氮化物 (TMSA) 和四丁基疊氮化銨(TBAA) 。在25 ℃和30 s停留時間下，DPPA在乙腈中的分離得氮化物5的收率為78%。
圖1 連續流優化O-三甲基磺酸酯(4)的合成
表2 O-三甲酸酯基4偶氮基的優化
疊氮化物5與 (EtO)3P (1.1當量)在無水條件下反應產生氮丙啶6。反應器在100 ℃和12 s保留時間下加熱時，轉化率僅為7%（表3，第1項）。
溫度和保留時間的增加改善了結果，190 ℃時的轉化率和產量最高（表3，第3項）。使用 (MeO) 3P也產生了可比的結果。
作者在分別優化了疊氮化反應和氮丙啶化反應之后，試圖通過一鍋法形成疊氮5和原位消耗，從合成的O-三甲基磺酸酯(4) 多步合成氮丙啶中間體6，以提高工藝安全性(圖2) 。
盡管NaN3 (aq) 是最有效的偶氮劑，與DPPA相比，NaN3 (aq) 具有更好的原子效率；但由于NaN3 (aq)對后續的氮丙啶化步驟不利，因此作者在這里使用DPPA作為反應試劑。該多步合成的總保留時間為25 s，收率為84%。
圖2對氮丙啶6的兩步反應序列
氮丙啶6（1當量）隨后在三氟化硼乙醚 (1.5當量)的存在下，用3-戊醇進行區域和立體選擇開環反應。在烯丙基位置引入環碳主鏈C-4上的N基取代基。高溫和較長的停留時間有利于3-戊基醚7的合成（圖3）。在100 ℃和12 s下實現了完全轉化（分離產率為95%）（圖3）。
由于處理氮丙啶基的安全考慮，作者進一步證明了氮丙啶6在20 s保留時間內以87%的產率原位生成和消耗3-戊基醚7（圖4）。
圖3. 3-戊基醚7合成的溫度優化
圖4 兩步法合成3-戊基醚7
通過一系列反應實現了3-戊基醚7的乙?；?，3-戊基醚7與H2SO4發生N-P鍵裂解，隨后與Ac2O反應生成乙酰胺8。作者首先從N－P鍵裂優化開始（表4）。高溫處理效果較好，最佳溫度為170 ℃，最佳停留時間為3 s（表4第3項）。
在兩步反應中，反應用NaOH (aq) 中和，粗品用Ac2O (1.6當量)處理。在室溫和30 s保留時間下，乙酰胺8的分離得率為93%。
表4 N-P鍵裂解的優化
用NaN3、DPPA、TMSA、TBAA等多種疊氮試劑對乙酰胺8的進行疊氮化，得到了疊氮9。NaN3 (aq, 3當量)在190 °C和45 保留時間下產量最高 (89%)，經疊氮基團還原得到最后的中間體奧司他韋 (10) 。
作者用CoCl2催化的疊氮化物9化學選擇性還原，在水 (pH=8) 中使用NaBH4作為還原劑，為奧司他韋 (10) 的合成提供了一種新的方法。通過引入超聲波以避免堵塞，解決了鈷沉淀物的形成問題。
疊氮化物9在室溫下使用NaBH4 (2當量) 、CoCl2 (0.1當量)進行還原和優化。在5秒的保留時間下可提供96%的轉化率 (93%的分離收率) 。
圖5奧司他韋 (10) 合成的優化
使用乙醇或甲醇作為NaBH4溶劑的結果基本相同。在最后一步，奧司他韋（10）用H3PO4（1.2當量）處理。在50 ℃和60 s的保留時間內以97%的產率得到(-) -奧司他韋磷酸鹽 (1) 。
【實驗結論】
原文：Continuous-Flow Synthesis of (–)-Oseltamivir Phosphate (Tamiflu)，Synlett 2020, 31, A–E
DOI: 10.1055/s-0039-1690878
【一正科技簡介】
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