【背景介紹】

長期以來，化工行業一直被社會大眾認為是“骯臟”的。因此，在過去的二十年里，科學家通過進行了大量的研究，致力于開發更加綠色的化學合成技術，用以減少化學工業所產生的廢物。

2007年，隸屬于美國化學學會（ACS）的綠色化學研究所（GCI），與一系列全球制藥公司建立了一個圓桌會議。該會議列出了需要研究以促進可持續制造業發展的幾個關鍵領域，其中連續化處理的重要性得到承認，并被列為研究活動的主要關鍵領域。

雖然在制藥工業中間歇過程和分段單元操作仍為主流，但是從石油化工和食品工業中我們仍然可以學到很多東西，在這些工業中，連續加工被廣泛地用作保持生產力的一種手段，其特點是效率高而成本低?？紤]到這些因素，人們對發展可連續性技術產生了興趣。與在過去一個世紀中變化很小的間歇反應技術不同，對連續流動反應器是的研究可謂日新月異，并很有可能會改變合成化學的進行方式。

連續流動反應器具有顯著的加工優勢，包括更好地熱管理、混合控制和進行極端反應條件的能力。因此，通過減少所用溶劑的體積，同時保持對反應溫度的控制，可以強化合成過程。讓我們跟隨Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和英國Hull大學Paul Watts的腳步，探討連續流技術在化學工業的可持續生產中所發揮的作用（該篇綜述Continuous flow reactors: a perspective發表于Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b）。該篇綜述以Anastas等人概述的綠色化學的十二項原則為主線。討論流動反應器技術的潛力，其十二項原則為：（打*的是在本文中討論的）。本次討論原則6-10，其余將在下期連載，敬請期待。

【十二項原則】

* 1. 預防浪費:防止浪費勝于生產后的處理。

* 2. 原子經濟性:合成方法的設計應最大限度地將所有材料歸入最終產品。

3. 危險性較低的化學合成:合成方法應設計為使用和生成對人類和環境毒性很小或沒有毒性的物質。

4. 設計更安全的化學品:化學產品的設計應實現其預期的功能，同時盡量減少其毒性。

* 5. 更安全的溶劑和助劑:應避免使用輔助物質，必要時應無害。

* 6. 能源效率設計:應認識到化學工藝的能源需求對環境和經濟的影響，并應將其降至最低。

* 7. 可再生原料的使用:只要在技術上和經濟上可行，原料就應是可再生的。

* 8. 減少衍生化步驟:應避免不必要的衍生化操作，因為這些步驟會產生浪費。

* 9. 催化:催化過程（盡可能具有選擇性）優于加入化學計量的試劑。

10. 降解設計:化學產品的設計應使其在功能結束時能夠分解為不會在環境中存留的無害產品。

* 11. 污染預防的實時分析:過程中的監測和控制，以盡量減少有害物質的形成。

* 12. 使用更安全的化學物質用于事故預防:化學反應中使用的化學物質應盡可能降低化學品事故的可能性，如泄漏、爆炸和火災。

原則6: 能源效率

在過去的十年中，學術界廣泛認為，流動反應器為用戶提供了強化工藝的潛力，從而降低了生產規模上所采用的轉化的能量影響。工業研究人員最近報告了它的應用。

Degussa AG的研究人員通過安裝壁涂覆微結構反應器來提高現有管式反應器工廠的生產能力的能力。通過氣相部分氧化反應合成丙烯醛，作者發現當在10mm（內徑）管式反應器中進行時，該過程溫度降升高133度。而在1毫米管中減小到僅1.3 度?？紤]到這一點，制造了壁涂覆的微結構器件，其中增加的熱管理工藝控制使得先前相關的操作成本下降。研究人員計算出，對于一個高度放熱的反應，使用這樣的系統將使產能增加20%。

微波加熱   連續流動和微波加熱之間的耦合作為一種小規模有效合成產物的手段，已經受到了諸多關注。然而，Moseley和Kappe對微波輔助有機合成的能量效率進行了嚴格的評估。結論是，在小規模（1至50毫升）中節省的能源都是由于減少了反應時間，而不是因為微波輻射相對于加熱來說是一種更有效的能源。當考慮大型反應器時，多模式微波反應器比小型單模式系統具有更高的能量效率，但不比常規加熱更有效，再加上微波加熱比常規加熱貴8倍。如果要降低成本，特別是在生產層面，就需要高效傳熱技術。實現這一目標的一種方法是使用小體積的連續流動反應器。圖14顯示了連續流技術合成目標化合物的萘丁美酮33而開發的可放大的兩步法。其產率為75%，效率為0.35公斤每小時。

圖14萘丁美酮的兩步合成33利用微波反應器開發，并利用流動反應器進行了規模放大

射頻加熱   Kirschning等人利用填充有功能化超順磁納米顆?；蜾撝榈墓苁椒磻鳎瑢崿F了通過將反應器置于電磁場中有效加熱連續流動的試劑流的能力；可達到350度的溫度。利用這一技術，作者比較了油浴、微波和感應加熱用于克萊森重排的情況。油浴為17%，微波為38%，感應加熱系統為39%。根據這些結果，作者隨后探索了這種技術的用途，報告了一系列的轉化反應，包括縮合、氫化氧化和多組分反應的情況。圖15說明了多組分反應的實例，以87%產率獲得目標化合物，比釜式過程產率提高17%。

圖15:利用感應加熱促進多組分流動反應的圖示

光化學   雖然光化學的合成能力被廣泛認為是一種結構制備的方法，可以使得相對簡單的前體轉化為很復雜的體系結構，但是由于缺乏商用設備，而且技術難以規?；?，這意味著光化學路線通常并不是一種可行的方法。但是對于微反應器來說，其液體深度小，顯然，由于均勻的光穿透，提高反應效率和選擇性是可能的。光化學途徑包括異構化、環加成、鍵斷裂這是流動化學領域的研究人員所討論的熱點，該反應器可以用于制造大量的光化學合成物。

Lu，Schmidt和Jensen等人報道了流動條件下的光化學反應的一個早期例子，其中在硅/石英微反應器（通道尺寸=500μm2）中研究了在紫外線照射（λ=366nm）下苯并苯酮轉化為苯并頻哪醇的反應。

Maeda等人隨后研究了2-（2-烯氧基甲基）-萘-1-腈的分子內[2+2]和[2+3]光環加成反應。比較在標準和流動條件下進行的反應的效率（通道尺寸=2.5

mm（寬））*60毫米（長））；采用氙燈（500 W，λ=280 nm）（圖16）。在流動條件下進行反應時，可以均勻地照射反應混合物，這樣不僅使照射時間從240min縮短到1min，而且使觀察到的光環化翻轉的產物比例最小。利用這種方法，作者能夠選擇性地進行所需的[2+2]光環加成反應，得到的1，2-加合物具有良好的選擇性（96%）;證明了當快的可逆反應和慢的不可逆反應同時存在時，微反應器為可以提高快反應這一途徑的選擇性。

Shvydkiv等人4，4-二甲氧基二苯甲酮34介導的鄰苯二甲酰亞胺的微光化學轉化。使用FOTURAN微型反應器（體積=1.6mL）和5個8W UVA燈（L=350nm）作為光源，作者研究了一系列光脫羧加成反應（方案17A）和環化反應（方案17b）。

圖16 2-（2-鏈烯氧基甲基）-萘-1-腈在流動條件下進行的分子內[2+2]和[2+3]環加成反應

圖17使用Foturantm流動反應器進行的（a）光化學加成和（b）環化反應

與傳統的圓柱形Schlenk裝置相比，作者計算了微反應器的輻照面積是50–100毫升釜式容器的5至8倍，并顯示了更大的能量。能量效率此外，通過使用流動反應器，還可以避免分解過程，因為可以避免光的"過度輻照"。研究人員目前還正在探索一種固體載體介體的開發，有助于產品純化。還開發了廢物材料光化學降解裝置，作為減輕化學品生產和廢物處理影響的一種手段。

主動冷卻   除了提高能量投入反應的效率外，微反應器內良好的熱管理意味著通常不再需要低溫條件。Schwalbe等人最初對有機鋰衍生物和3-溴苯甲醚之間的鹵素-鋰交換反應進行的觀察。

近年來，Yoshida等人對流動化學的這一領域進行了廣泛的探索，得出結論:一系列短壽命的有機鋰中間體可以很容易地生成。在流動條件下，在高于批量常規要求的溫度下進行反應。在該研究的擴展工作中，作者還證明了流動反應器相對于分批容器的另一個優點，即能夠在不同溫度下容易地進行對反應時間精準控制（圖18）。

圖18:在流動條件下，在不同溫度下進行串聯鋰化和Murashasi偶合反應

在釜式條件下，在-78℃下合成了有機鋰中間體35。將反應混合物升溫至30℃以進行Murahasi偶聯， 以53%收率得到4-甲氧基聯苯36，7%的4-丁基甲氧基苯和3%的丁基苯。相比之下，有機鋰中間體的生成在0℃（停留時間=2.6s）在流動反應器中，在30℃（停留時間=16s）下進行偶聯反應。作者能夠將4-甲氧基聯苯的產率提高到80%。進一步將第二反應器溫度提高到50℃，使得能夠在半制備級過程中以93%的產率分離聯苯衍生物36，效率為15.6克h-1。在其他工作中，作者也證明了在-48℃時可安全操作仲丁基鋰。

除鋰化反應外，其他反應也已經被證明可以從提高反應器溫度中獲益，包括Swern-Moffatt氧化等。在某些情況下，反應器溫可增加80℃，同時對反應產率和產物選擇性沒有不利影響。由于低溫條件的需要，在生產規模上可能存在無法使用的化學物質。展望生產環境，這種方法有可能在很大程度上降低能源需求，同時降低這種合成路徑相關成本。

原則7　可再生原料的使用

在合成研究中使用可再生原料是一個相對較新的領域，然而，其在流動條件下的應用實例已經逐漸出現在文獻中。利用雙相流動技術，Brasholz和Tsanaktsidis等人展示了合成呋喃衍生物的能力，例如使用來自可再生原料的5-（氯甲基）糠醛37（圖19）。在130℃的鹽酸溶液中，蔗糖38以18.0 g/min的速率脫水為5-（氯甲基）糠醛37。

圖19利用可再生原料合成增值呋喃衍生物

作者還報道了使用2.0M HCl和MeOH作為反應溶劑從D-果糖40合成乙酰丙酸39的能力。在反應器溫度140℃下反應80分鐘，以72%的產率得到目標化合物，其中5-羥甲基糠醛41的含量為11%（方案20）。

圖20流動條件下由D-果糖40合成乙酰丙酸39

展望原料的可再生性，從水中生成氫及其隨后在氫化反應中的應用是流動化學界非常感興趣的一個領域。

原則8 減少保護脫保護步驟

減少合成化學的環境負擔的一種方法是開發需要盡可能少的或無保護基團步驟的方法學。

雖然保護基團化學本質上原子經濟性不高，但Wild等人開發出一種新的，可重復使用的非共價N-保護基策略，并與連續流動相結合，高產率、高選擇性地合成了鄰乙酸酪胺42。比較而言，當在不存在保護基的情況下進行反應時，產物則是酪胺乙酸酯42（23%）的混合物、N-乙酸酪胺（12%）、二乙酸酪胺（20%）和剩余原料（45%）的混合物。

利用基于固定化冠醚的非共價N-保護策略，作者能夠對雙功能化合物進行N-保護。反應后可釋放得到衍生化的胺。以酪胺42的O-乙?；癁槟Ｐ头磻?，作者評價了方案21中概述的合成策略。以定量收率和選擇性得到目標化合物42。此外，使用有機堿43作為釋放劑，使冠醚空腔自由以供后續使用。雖然固體負載的試劑可以在攪拌的容器中使用，但在之中會發生機械降解，使每一步后的有效恢復成為問題。此外，與使用填充床反應器相比，釜式反應需要大量的溶劑和試劑。同時在實驗室級別的技術，如"捕獲和釋放"，證明可以方便地獲得高純度材料，在生產級別，在評估工藝的環境影響時，還必須考慮用于制備和再生固體支撐材料的工藝。

圖21 在流動條件下用于胺的非共價保護反應

Kim等人報道了無保護基團的有機鋰衍生物的合成和反應的流動反應器方法（圖22）。.在傳統的釜式反應中，用有機鋰試劑處理酮會導致其反應。通過精確控制微型混合器中的反應時間（<0.003s），,作者證明了從具有酮基結構的底物生成芳基鋰中間體的可能性，而不需要形式保護。這在使用攪拌反應器時是不可能的。隨后在制備衍生物44的過程中證明了所開發的方法的合成效用。通過一種用于合成天然產物Pauciflorol F 45的中間體（圖22）的無保護微反應策略，作者能夠以81%的產率合成化合物45，效率為12.7g/h。

圖22衍生物44的無保護基合成，該衍生物44是合成Pauciflorol F 45的關鍵成分

增強的控制微反應器使得用戶能夠利用反應速率的細微差別，以便在競爭性反應中選擇所需的合成途徑。因此，這一方法對于現代合成化學家來說具有很大的潛力，可以實現無保護基團合成。

原則9：催化

催化是一種強有力的合成工具，用于提高反應的效率和選擇性。然而，確定合適的反應條件、催化劑載量和類型可是既費力又會消耗大量的昂貴材料?？紤]到這一點，微流反應器是有利的，因為它們能夠朝著底物和底物陣列快速篩選催化劑，同時最小化所需的催化劑體積。選擇戰略實例來說明與在流動條件下進行催化過程相關的優勢。

利用Cu/Pd催化劑體系，Underwood和Goo?en等人描述了在流動條件下進行的聯芳基脫羧合成的新合成策略的發展（圖23）。當在釜式條件下嘗試時，觀察到很少的C–C鍵形成（6%），以脫羧為主，得到硝基苯46為主要產物（方案23）。相比之下，在管式流動反應器中，在相同反應條件下，以71%的收率分離出聯苯產物47，未觀察到硝基苯產物46的生成。

除了使用均相催化劑外，作者還描述了在流動反應器中使用多相催化劑作為提高催化劑回收和再循環的簡易性和效率的方法。已經采用了幾種方法將催化劑結合到反應器中，包括填充床、塊整料和壁涂覆系統（Au膜、聚合物刷、沸石和Pd納米顆粒），以利用在微通道裝置中獲得的高比表面積，開辟了設計和評估新型選擇性催化劑類型的方法。

圖23 脫羧聯芳基合成及伴隨的脫羧副產物46

生物催化   雖然生物催化劑非常有效，特別是在立體選擇性反應方面，但是與其使用相關的成本在某種程度上限制了其在工業中的應用。然而，研究人員表明，通過使用連續流動反應器，使用少量且昂貴的生物催化材料73就可以得到關于反應動力學，底物特異性和操作穩定性的詳細信息。此外，研究人員已經證明，使用連續流技術在實驗室規模級別篩選生物催化工藝，可以很容易地將其放大到生產規模。

使用先前開發的聚合物刷作為表面進行官能化，Vancso等人證明了有效結合脂肪酶生物催化劑（Candidia rugosa Type VII）的能力。在硅玻璃微反應器的壁上。使用BCA測定對裝置進行評估，其固定化能力為

3.25–4*10的負8次方微克每平方微米。固定化的生物催化劑一般與游離的生物催化劑相比活性降低。利用改進的微通道反應器，作者能夠確定乙酸硝基苯酯的水解為一級反應，提取速率常數為22*10的-3次方每秒。He等人將雙相流動與固定化脂肪酶相結合。證明了在80℃下生物催化水解4-硝基苯基丁酸酯的能力，在480小時內活性沒有損失。

一個早期的生物催化流動過程的例子是由Orsat等人報道脂肪酶催化合成（E）-乙酸視黃酯48，它是制備維生素A的中間體（圖24）。從1，6-二醇49開始，作者使用固定化手性酶L2-C2 50作為生物催化劑，乙酸乙烯酯51在丙酮中作為?；瘎?。采用小型填充床反應器，作者能夠以99%的產率和>97%的選擇性合成（E）-視黃醇乙酸酯48，提供每日49g的生產量。將該技術擴大到微型工廠，作者使用了120克生物催化劑50，并評估了反應器的長期穩定性。幾天后，他們觀察到生產效率下降，確定是原料雜質導致的失活。增加保護預柱，在不需要更換預柱的情況下，可以在100天的時間內以10克每分鐘（1.6公斤每天）的效率運行該系統。通過蒸餾乙醛和精餾殘留的乙酸乙烯酯51實現與目標產物48的分離，并允許乙酸乙烯酯重復使用。

圖24維生素A關鍵中間體的生物催化合成

雖然在開發手性有機催化劑方面已經進行了大量的研究，不過生物催化劑更高效地提供了最終的合成路線與更純的對映體產物。Rutjes等人利用含有羥腈酶粗酶裂解液在玻璃微結構反應器中評價了一系列（S）-氰醇的合成。采用含醛（加內標）的有機相和含有氰化鉀和酶裂解物的水溶液，固定反應時間（12.5分鐘）在兩相連續流的條件下，研究了對底物的反應性。其實驗結果為芳香族底物的ee>95%，脂肪族醛的ee約為85%。同時利用P.amygdalus對（R）-氰醇的合成進行了研究。使用自動篩選平臺減少生物催化劑消耗，這種方法當為特定轉化選擇合適的生物催化劑時，具有重要的參考價值。

圖25  在兩相流條件下開發的氰醇的生物催化合成

原文：Continuous flow reactors: a perspective，Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b

【公司簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc          聯系電話：0755-83549661               產品熱線：400-0755-403

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Continuous Flow Reactors_A Perspective