【背景介紹】

長期以來，化工行業一直被社會大眾認為是“骯臟”的。因此，在過去的二十年里，科學家通過進行了大量的研究，致力于開發更加綠色的化學合成技術，用以減少化學工業所產生的廢物。

2007年，隸屬于美國化學學會（ACS）的綠色化學研究所（GCI），與一系列全球制藥公司建立了一個圓桌會議。該會議列出了需要研究以促進可持續制造業發展的幾個關鍵領域，其中連續化處理的重要性得到承認，并被列為研究活動的主要關鍵領域。

雖然在制藥工業中間歇過程和分段單元操作仍為主流，但是從石油化工和食品工業中我們仍然可以學到很多東西，在這些工業中，連續加工被廣泛地用作保持生產力的一種手段，其特點是效率高而成本低。考慮到這些因素，人們對發展可連續性技術產生了興趣。與在過去一個世紀中變化很小的間歇反應技術不同，對連續流動反應器是的研究可謂日新月異，并很有可能會改變合成化學的進行方式。

連續流動反應器具有顯著的加工優勢，包括更好地熱管理、混合控制和進行極端反應條件的能力。因此，通過減少所用溶劑的體積，同時保持對反應溫度的控制，可以強化合成過程。讓我們跟隨Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和英國Hull大學Paul Watts的腳步，探討連續流技術在化學工業的可持續生產中所發揮的作用（該篇綜述Continuous flow reactors: a perspective發表于Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b）。該篇綜述以Anastas等人概述的綠色化學的十二項原則為主線。討論流動反應器技術的潛力，其十二項原則為：（打*的是在本文中討論的）。本次討論原則11-12，終結篇。

【十二項原則】

* 1. 預防浪費:防止浪費勝于生產后的處理。

* 2. 原子經濟性:合成方法的設計應最大限度地將所有材料歸入最終產品。

3. 危險性較低的化學合成:合成方法應設計為使用和生成對人類和環境毒性很小或沒有毒性的物質。

4. 設計更安全的化學品:化學產品的設計應實現其預期的功能，同時盡量減少其毒性。

* 5. 更安全的溶劑和助劑:應避免使用輔助物質，必要時應無害。

* 6. 能源效率設計:應認識到化學工藝的能源需求對環境和經濟的影響，并應將其降至最低。

* 7. 可再生原料的使用:只要在技術上和經濟上可行，原料就應是可再生的。

* 8. 減少衍生化步驟:應避免不必要的衍生化操作，因為這些步驟會產生浪費。

* 9. 催化:催化過程（盡可能具有選擇性）優于加入化學計量的試劑。

10. 降解設計:化學產品的設計應使其在功能結束時能夠分解為不會在環境中存留的無害產品。

* 11. 污染預防的實時分析:過程中的監測和控制，以盡量減少有害物質的形成。

* 12. 使用更安全的化學物質用于事故預防:化學反應中使用的化學物質應盡可能降低化學品事故的可能性，如泄漏、爆炸和火災。

原則11 污染防治的實時分析

生產過程的一個關鍵要素是對產品質量的確認。如果一個過程的某一部分偏離了設定的條件，比方說加藥速率、溫度，則必須檢測到變化，并知道對整個過程的影響?？紤]到這一點，過程分析提供了實時監控過程的能力，易于識別與生產目標的偏差，允許操作人員更快速地解決問題，并在大量材料被破壞之前轉移出不符合規范的過程流。除了提供產品質量管理外，過程分析工具（PAT）也是生產環境中的一項重要安全措施。雖然在線拉曼光譜和紅外光譜等PAT技術在工業過程監測中得到了廣泛的應用，但這些技術在合成研究實驗室中尚未得到廣泛的應用，但它們有可能極大地提高人們對工藝的研究水平。

拉曼光譜：為了證明拉曼光譜的綜合效用，Nordon和Mozharov等人將一個微型反應器與一個拉曼光譜儀耦合起來，作為收集實時反應信息的一種手段。確定反應級數和速率。以氰乙酸乙酯與苯甲醛27在堿催化Knoevenagel縮合反應為模型反應，在40℃條件下，很容易確定觀察到的反應速率k=0.24 mol-0.1 dm0.3 s-1。

紅外光譜：Jensen和同事報告了一個在線FTIR的早期例子，將微型反應器安裝到標準臺式儀器的樣品架上。研究人員將它們耦合到連續流動反應器的出口，對工藝流程進行實時分析。ReactIRTM（Mettler Toledo）系統已廣泛應用于Baxendale實驗室，用于監測短壽命的反應中間體。

質譜法: 將微型反應器直接耦合到質譜儀的噴霧毛細管上，Santos等人能夠識別和表征Sandmeyer反應的中間產物；證實了這一有爭議反應的機理（圖26）。在與ESI-MS儀器源直接相連的T型混合器中，異硝基乙酰苯胺52與硫酸53發生反應，作者能夠對反應器出水進行取樣，對樣品的分析時間<2.0s。進而作者確認反應是通過之前未經確認的某種陽離子物種進行的。

圖26模型反應用于演示識別短壽命中間體

除分析儀器外，還報告了在流動反應器中使用專用傳感器的例子，作為監測可能與化學轉化有關的傳導變化的手段。由于這些傳感器的特殊性質，它們相對便宜，因此在監測連續流動過程方面顯示出巨大的潛力。

原則12：預防事故、安全化學

流動化學最令人感興趣的潛在方面之一是通過反應器工程提高合成轉化的安全性。

Ebrahimi等人84調查了不穩定過羧酸的產生情況，這些過羧酸在漂白劑和消毒劑中被用作氧化劑；將安全評級與釜式過程進行了比較。此外，作者還探索了開發微處理系統的可能性。得出結論認為，這種操作方式將減少危險，降低運輸這些不穩定材料相關的成本和環境負擔。

除特種化學品生產外，氣液反應的安全性也大大被提高。在這之前，在日常合成實驗室中進行這類反應是會收到限制的。

氫化：雖然氫化是合成上最有用的轉化之一，但與操縱H2氣體具有一定的危險，以及反應往往需要利用壓力，這意味著需要采取嚴格的安全預防措施。為了解決這個問題，劍橋大學（University of Cambridge）的研究人員開發了一種"管中管"（tube in tube）反應器原型，該原型采用了一種可透氣的聚四氟乙烯AF-2400管放在薄的聚四氟乙烯管當中。使用這種方法，作者能夠通過外管輸送H2，與流經內管的流體有效接觸。使用Crabtree的催化劑或Pd–C，證明了該裝置用于均相和多相加氫的技術的可行性。前者保留時間為160秒。后者為110–250分鐘。

再次使用基于毛細管的系統，這一次來自GC柱，Kreutzer等人證明了消除軸向分散的能力，利用氣液分段流獲得目前用常規技術無法獲得的產品選擇性。通過研究3-甲基-1-戊烯-3-醇54的加氫反應，作者采用鈀浸漬的G-Al2O3-55壁涂層作為催化劑。并考察了反應時間對產物分布的影響。在一天的過程中，作者能夠優化他們的系統，以達到78±2%的最大產率。這與以前的動力學模型研究的結果（圖27）是一致的。在隨后的實驗中，將該技術應用于脂肪族疊氮化物的氫化，由于所產生的胺是潛在的藥物分子。

圖27氫化3-甲基-1-戊烯-3-醇54獲得的過氧化產物的圖示

當討論商業上可用的流動化學設備時，更常見的設備是H-cubeTM（匈牙利Thalesnano）。其主要原因是，這是一個長期存在的實驗室問題的工程解決方案。隨著實驗室安全成為現代研究人員最關心的問題，開發一種專用的設備，在實驗室內就能夠通過從水中原位生成氫來進行氫化，而不再需要H2氣瓶。進一步提高操作人員的安全性。在過去5年中，該設備已用于一系列氣液固三相還原，如硝基、烯烴、炔烴、肟和腈。還有脫芐基和氘代反應。這些例子表明，該連續流裝置不僅提高了工藝安全性，而且大大縮短了反應時間。提高催化壽命和增加產品的選擇性。圖28說明了Tarleton等人在合成2-苯基-3-（1H-吡咯-2-基）-1-丙胺中使用H-cubeTM的最新實例。有關流動化學領域最新進展的討論，請參考Kappe和合作者的綜述文章。

方案28在流動條件下用于制備合成感興趣的吡咯的關鍵氫化步驟

氧化：由于與在生產規模上使用氣體（如氧氣）相關的安全問題，化學工業在過去錯過了直接氧化路線來制備藥用分子的機會。通過應用流動反應器技術，研究人員展示了與這種新思維方式相關的工業優勢。

Hii等人利用商業上可獲得的管式反應器，評價了Ru催化的芐醇和烯丙醇的氧化成醛（和酮）的反應，其選擇性大于99%。使用空氣（15 bar）作為氧化劑代替O2，反應的選擇性沒有變化；說明對鹵化物和雜原子（S和N）的耐受性.在擴展應用中，作者開發了串聯氧化（90℃，1h）和烯化（3h）。這可以在不切換溶劑的情況下進行（圖29）

圖29在甲苯中進行的串聯氧化和烯化反應的實例

同時，Johnson、Yates和Stahl報道了利用稀氧源（N2中8%O2 57）進行醇好氧氧化的連續流動工藝的開發，該工藝的靈感來自于大規模選擇性氧化工業方法。該技術的另一個優點是，作者在爆炸區外操作，這意味著避免了鈀催化劑分解為鈀金屬，從而使得催化劑可以再循環。

臭氧分解：另一個未充分利用的合成轉化是臭氧分解，其中烯烴很容易轉化成醛或羧酸。這一現象的主要原因是臭氧的處理和處置過程中存在的危險，阻礙了研究人員廣泛采用這種綠色氧化劑。

正如在氫化反應中所觀察到的那樣，實驗室流動設備也可用于臭氧溶解的商業用途，Gavriilidis等人、Glasnov等人最近實現了1-癸烯在-10 C條件下臭氧化得到壬醛的反應，并實現了苯乙烯和苯甲硫醚的高產量臭氧分解，由此開發的方法適用于每天最多10克氧化物質的制備（圖30）。

方案30在流動條件下實現的苯甲硫醚58的選擇性臭氧分解反應

通過在受控的氣體處理和合適的猝滅劑（如三苯基膦）下進行此類反應，臭氧分解物有可能成為合成化學家工具箱中的另一種常規添加劑。

氟代反應：由于使用氟氣所帶來的危害，研究實驗室并不經常進行小有機分子的直接氟化。然而，在過去的15年里，杜倫大學的研究小組開發了一系列微結構流動反應器，在這些反應器中，它們能夠安全有效地使用F2進行直接氟化。Sandford等人首次報道了在4-氟吡唑衍生物的合成中，將氣液和液液反應步驟結合起來的反應。（圖31）. 第一步反應在鎳微反應器中進行，采用含10%F2的氮氣流作為氟化試劑，實現了2的選擇性氟化，4-戊二酮60定量轉化為3-氟戊烷-2，4-二酮61。然后將鎳反應器的輸出連接到T形件，其中肼衍生物的溶液（1.5當量）在乙腈中加入乙醇或H2O，在PTFE管式反應器中進行環化反應。使用這種方法，作者能夠以中等到高產率（66-83%）獲得4-氟吡唑衍生物。產品純度通過離線19 F NMR光譜分析測定。

方案31用于合成4-氟吡唑的選擇性氟化

除了氣液氟化物之外，幾位作者還報道了使用DAST（（二乙胺基硫）氟化物62）等試劑的液液氟氟代反應。Seeberger等人報道了一項綜合研究的細節，他們證明了氟化可以在簡單的PTFE管式反應器（體積=16毫升）中進行。通過在T型混合器中將底物與DAST 62混合，然后使用NaHCO3進行淬滅。圖32展現了對復合醇63進行轉化的實例，由此以6:1的非對映異構體混合物的結果獲得目標氟化類似物64。

圖32在流動條件下使用DAST 62對醇類進行氟化

通過上述實例不難發現，使用流動反應器技術，不僅增加可燃氣體生成和操作的簡易性，而且使得液液相反應的安全性也有所提高。以下部分包括幾個應用于精細化學品和藥品大規模生產的技術實例。

生產級規模工藝過程

從所提供的示例中可以清楚地看出，連續流處理的優勢在于，可以讓研究人員使用自制或商用平臺訪問一系列在以前難以實現的反應。在生產方面，反應器的安全是關鍵，由于技術的基礎是容易地將臺式工藝擴大到生產，因此毫不奇怪，精細化工和制藥工業報告了一系列大規模生產級的例子。

液液相反應

在微反應工程的早期例子中，Kirschneck和Tekautz等人報告了安裝Starlam 3000靜態微型混合器和管式反應器以進行兩相工業反應的情況。之前是在10m3的釜式反應器中以每小時1800kg的處理量進行，反應時間為4小時。作者使用連續流技術能夠將系統生產率提高一倍，達到每小時3600 kg，并顯示出顯著的節能效果。在論文提交之時，該系統已安裝了18個月，而且一直在運行，沒有報告任何運行問題。在使用十個月后，將混合器從系統中拆除，經檢查未發現腐蝕。論證了微結構反應器在精細化工生產中的適用性。

De Mello等人在實驗室規模實現了微反應器用于偶氮染料連續流動合成。其強調由于在原位進行重氮化，進而提高了操作者的安全性。該技術隨后被開發用于在連續流動條件下使用Sandmeyer

反應將苯胺轉化為芳基氯。在這項初步工作的基礎上，Wille等人采用了三相中試裝置來合成未公開的偶氮染料，該偶氮染料能夠以每小時30L的處理量進行操作。Pennemann等人隨后描述了在生產Yellow-12/65中使用連續流技術，并提升了反應效果。在所報告的各項指標中，粒度分布、光澤度和透明度均有所改善。

對于高能材料的生產，Loebbecke等人。描述了用于硝酸酯合成和下游加工的微型反應工廠的建造。由于材料的放熱性，作者建造了一個遠程控制的反應器，并對一種未公開的材料進行了優化。并能夠對以前未調查的工藝參數進行評估。一旦確定，最佳工藝條件就可以被應用到自動化多用途工廠，在那里進行爆炸性材料的連續合成。包括下游工序，如清洗或萃取。利用這種方法，作者能夠以每小時9kg的產量合成諸如三硝基甘油這樣的藥用中間體。

在制備候選藥物66的關鍵合成步驟中，伴隨著溫度顯著升高（180至445℃）的現象，百時美施貴寶公司的研究人員提出，可以通過應用連續流開發出一種安全的工藝。他們在加熱到220℃的不銹鋼管反應器中，研究了反應時間（3.5~17.7min）對炔丙基醚（67）Claisen重排為6-氰基-2，2-二甲基色烯基（68）的影響。在探索的所有條件下觀察到>96%的轉化率（方案33）。

圖33 Claisen重排，合成苯并吡喃的鉀通道激活劑的關鍵步驟

通過增加反應器體積，作者很容易地對該過程進行了放大，在每小時7kg的處理量下，以91%的產率提供了苯并吡喃68衍生物。通過控制反應的放熱，作者也能夠提高所生成產品的質量，在四個40克批次中純度均超過96%。

氣液相

除了實驗室規模的臭氧分解反應之外，Roberge等人最近公布了在流動條件下進行的噸級臭氧分解反應的細節。觀察菊酯69的轉化，如圖34所示，作者能夠開發出一種安全的方法來合成相應的醛-一種殺蟲劑的關鍵中間體。利用450升環流反應器，酯與臭氧71安全反應，進而優化至產量為每天0.5噸。

圖34將菊酯69氧化為醛70，醛70是合成殺蟲劑的關鍵中間體

為了減少釜式反應中與關鍵氧化步驟相關的析出問題 Laporte和等人開發了用于合成6-羥基丁螺環酮72的三階段連續流方法（圖35）。利用預先制備的烯醇鹽73，在-10℃的反應器溫度下，研究了它與氧氣的反應，并加入亞磷酸三乙酯74得到目標產物。轉化率為65–70%；通過二次加入O2，該比例很容易增加到85-92%；提供每天300g的產出效率。與之前的過程相比，反應時間減少到5分鐘，節省了大量成本。

圖35 6-羥基丁螺環酮72的連續流的合成路線

流動反應器技術的挑戰

雖然從所提供的實例中可以看出，流動反應器技術是一種新興的技術，在未來幾年將使許多合成研究人員受益，但Ley等人最近的一份出版物簡潔地結合了連續流動處理的優缺點的實際描述。在本論文中，作者強調，一方面，與低溫條件下的反應性能相關的加工優勢，而不需要液體N2或干冰浴。另一方面，作者詳細介紹了與高腐蝕性試劑的操作相關的挑戰，以及防止中間產物和產品在反應器線圈內沉淀所需的準備。一項克服這些挑戰的工作，通過分段連續流工藝，可以快速制備最高產物濃度為0.2M的頻哪醇硼酸酯，產率和純度結果均很好（圖36）。

圖36:分段連續流條件下頻哪醇硼酸酯的合成路線圖解

流動反應器研究的另一個重要方面是需要選擇正確的反應器。在眾多可用的反應器中，用戶必須為手頭的任務選擇正確的反應器。需要考慮潤濕材料類型、泵送機制、反應器尺寸和混合器類型。Browne等人的例子說明了這一點。其中在管式反應器中操作濁液是不合適的，但是N-碘嗎啉的氫碘化物鹽75（圖37）可以以每周3.9 kg的生產量有效制備的。然而，即使在這種情況下，也必須注意，由于采用的泵送技術，需要均相溶液來投加試劑。

圖37在攪拌式細胞反應器中對嗎啉76進行碘化反應，得到N-碘嗎啉75的氫碘酸鹽

總結

化學工業要想實現Continuous Flow Reactors_A Perspective其在開發可持續工藝方面的潛力，就必須繼續加強研究化學家和工藝工程師之間的聯系。因此，展望未來，化學行業在的保持高質量的生產的同時，重點應集中在開發減少浪費和提高可持續性的工藝上。

通過改進過程控制，連續流方法不僅從環境的角度，而且從質量、安全和經濟的角度，都有能力在化學行業的革命中發揮不可或缺的作用?；瘜W工作者們需要開展進一步的工作，以解決與濁液的操作以及溶劑和催化劑的回收相關的挑戰，從而擴大可從流動技術中受益的反應種類。

原文：Continuous flow reactors: a perspective，Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b

【公司簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc          聯系電話：0755-83549661               產品熱線：400-0755-403

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