【背景介紹】

長期以來，化工行業一直被社會大眾認為是“骯臟”的。因此，在過去的二十年里，科學家通過進行了大量的研究，致力于開發更加綠色的化學合成技術，用以減少化學工業所產生的廢物。

2007年，隸屬于美國化學學會（ACS）的綠色化學研究所（GCI），與一系列全球制藥公司建立了一個圓桌會議。該會議列出了需要研究以促進可持續制造業發展的幾個關鍵領域，其中連續化處理的重要性得到承認，并被列為研究活動的主要關鍵領域。

雖然在制藥工業中間歇過程和分段單元操作仍為主流，但是從石油化工和食品工業中我們仍然可以學到很多東西，在這些工業中，連續加工被廣泛地用作保持生產力的一種手段，其特點是效率高而成本低。考慮到這些因素，人們對發展可連續性技術產生了興趣。與在過去一個世紀中變化很小的間歇反應技術不同，對連續流動反應器是的研究可謂日新月異，并很有可能會改變合成化學的進行方式。

連續流動反應器具有顯著的加工優勢，包括更好地熱管理、混合控制和進行極端反應條件的能力。因此，通過減少所用溶劑的體積，同時保持對反應溫度的控制，可以強化合成過程。讓我們跟隨Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和英國Hull大學Paul Watts的腳步，探討連續流技術在化學工業的可持續生產中所發揮的作用（該篇綜述Continuous flow reactors: a perspective發表于Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b）。該篇綜述以Anastas等人概述的綠色化學的十二項原則為主線。討論流動反應器技術的潛力，其十二項原則為：（打*的是在本文中討論的）。本次討論原則1-5，其余將在下期連載，敬請期待。

【十二項原則】

* 1. 預防浪費:防止浪費勝于生產后的處理。

* 2. 原子經濟性:合成方法的設計應最大限度地將所有材料歸入最終產品。

3. 危險性較低的化學合成:合成方法應設計為使用和生成對人類和環境毒性很小或沒有毒性的物質。

4. 設計更安全的化學品:化學產品的設計應實現其預期的功能，同時盡量減少其毒性。

* 5. 更安全的溶劑和助劑:應避免使用輔助物質，必要時應無害。

* 6. 能源效率設計:應認識到化學工藝的能源需求對環境和經濟的影響，并應將其降至最低。

* 7. 可再生原料的使用:只要在技術上和經濟上可行，原料就應是可再生的。

* 8. 減少衍生化步驟:應避免不必要的衍生化操作，因為這些步驟會產生浪費。

* 9. 催化:催化過程（盡可能具有選擇性）優于加入化學計量的試劑。

10. 降解設計:化學產品的設計應使其在功能結束時能夠分解為不會在環境中存留的無害產品。

* 11. 污染預防的實時分析:過程中的監測和控制，以盡量減少有害物質的形成。

* 12. 使用更安全的化學物質用于事故預防:化學反應中使用的化學物質應盡可能降低化學品事故的可能性，如泄漏、爆炸和火災。

原則1：防止浪費

很久以前，工藝開發的重點在于提高高價值目標化合物合成的產率。而最近，由于法律的規定和材料成本的上升，其目標也已改變為需要考慮工藝的綠色形象。這可以在原則1中看到，該原則側重于開發防止廢物產生的合成方法；而不是在廢物產生后立即進行處理或清理。

無溶劑工藝 由于反應溶劑是在合成過程產生的廢物的原因，科學家們已經進行了大量的研究，以確定是否可以用環境友好的或可回收的溶劑替代更傳統的溶劑。（參見原則5，關于在流動條件下使用更安全的溶劑和助劑的實例進行詳細討論）雖然使用"綠色溶劑"可被視為朝著正確方向邁出的一步，但是最理想的方法仍然是在沒有溶劑的情況下進行反應。在釜式反應器中，這是很難可能實現的，因為它可能導致無法控制的反應放熱。而相比較而言，在連續流動反應器中，特別是在微結構反應器中可以更好地控制反應熱。這種操作方式的兩個早期例子是Schwalbe等人報道的Paal-Knorr和Michael加成反應（圖1a）、以及Hessel等人（圖1b）報道的案例。

圖1 連續流系統下的無溶劑反應

在前一種案例中，作者以2-（2，5-二甲基吡咯-1-基）乙醇1的合成模型反應，連續流反應器的使用顯著減少Paal-Knorr反應所需反應時間的能力并嚴格控制反應器溫度。使用不銹鋼微結構反應器，能夠提高反應的熱控制能力，最佳反應時間為5.1分鐘，反應溫度為65℃時，目標產物吡咯1的收率為91%；并獲得了260g 每小時的產出。在第二個實施例中，作者進行了向α,β-不飽和化合物中添加仲胺的操作，在釜式反應中的反應通常需要17至25小時的反應時間，以保持對間歇過程的熱控制。使用尺寸為40mm（寬）*200mm（深）的微型混合器和管式反應器，由于微結構器件的高傳熱能力，反應時間大大縮短（0.8-5.0ms），無需額外冷卻。

在無溶劑連續加工中另一受益的產品領域是離子液體合成。其中傳統的合成方法依賴于冗長的純化步驟，才能獲得足夠的純度。由于反應的放熱性質，釜式工藝受到限制，并且產生以黃色為特征的雜質。Renken等人研究了使用微結構反應器作為提高反應控制和產品純度的手段。以[Emim][EtSO4]的合成為模型反應，研究了流動條件下無溶劑烷基化反應。使用Catepillar靜態混合器，作者能夠將生產效率提高三個數量級，至0.5kg·h-1。

Kobayashi等人通過采用聚硅烷負載鈀/氧化鋁雜化催化劑，報道了適用于不飽和C–C鍵氫化的氣-液-固反應器在無溶劑條件下脫保護羰基芐氧基官能團。利用這種方法，作者能夠在不需要稀釋底物濃度的情況下進行選擇性氫化。提供高的TON數（8700）并且沒有Pd的遺漏（ICP-MS分析）（圖2）。在固體底物的情況下，需要少量的溶劑，但是底物濃度在在0.33至1M的范圍內都是適用的。

圖2 無溶劑的氫化反應

當考慮在流動條件下進行無溶劑反應時，反應物和產物保持在液相中是必要的，否則會導致反應器堵塞。正是由于這個原因，連續流動反應更經常地在比其分批對應的更高的濃度下進行，但很少允許完全排除溶劑。為了克服這一問題，需要進行額外的研究，在連續流反應器中加強溶劑的回收以改進反應后的溶劑分離。

最小的試劑消耗 在進一步努力減少廢物形成的過程中，微型反應器在反應篩選和優化方面發揮著關鍵作用。當進行釜式反應時，可以在小規模上進行檢測實驗，通常使用mg級反應物和ml級溶劑。而在流動反應中，使用這些數量的材料甚至可以進行10到100個反應，從而減少試劑消耗和廢物產生。此外，流動化學具有快速改變反應條件的能力使得，即能夠以更詳細的方式探索反應。Rutjes等人便以此以Moffatt-Swern氧化反應為例使用自動化反應平臺對其進行了評估。

使用硼硅酸鹽玻璃微型反應器（通道尺寸=120mm（寬）*55mm（深）*0.26或13.20cm（長），即體積為0.14或7.02μL），作者進行了詳細的條件優化研究進而，確定了32 s的混合時間和70℃的反應溫度的最佳條件，同時最大限度地減少競爭性副反應。通過采用流動反應器，可以比釜式條件評估到更多的反應條件，同時使用盡可能少的試劑體積消耗就可以很容易地評估。

Buchwald和Jensen報道了將微反應器和反饋控制相結合，用于開發自優化平臺。以Heck反應為模型，作者能夠使用最少量的試劑快速優化該過程，然后通過50種因素來衡量這些優化的條件，并以相當的產率生產偶聯產品。因此，使用少量反應物調節反應的能力不僅最大限度地減少了在反應初期產生的廢物，而且有可能簡化下游處理，從而減少后處理步驟產生的廢物量。

原則2:原子經濟性

反應的原子經濟性指的是對加入到產物中的反應物質量百分比的度量，通常用作減少廢物產生的一種指標。這種方法雖說描述了合成路線的理論經濟性，反應仍然可能是低產率的，并且需要純化以分離目標化合物。在研究連續流動反應器時，研究人員已經表明，通過嚴格控制反應條件，可以改善反應產物的純度，因此降低了后續純化步驟的復雜性，甚至完全消除了對它們的需要。以下部分集中于那些通常被稱為原子經濟的反應，描述了通過其在流動條件下的性能及其額外的合成優勢。

重排反應 當考慮使用原子經濟的反應時，分子內的重排是一些最綜合有用的反應。然而，它們所需的反應條件可以一般可能是很極端的。為了解決這一問題，Kappe等人評估了高溫高壓管式反應器的使用，以便能夠在短時間的反應的情況下獲得Claisen重排產物。

由烯丙基苯基醚6合成2-烯丙基苯酚5（圖3），以甲苯為反應溶劑，考察了反應器溫度和壓力對反應的影響。側重于使用不銹鋼反應器（體積為4微升）。在反應器溫度為240℃，系統壓力為100bar的條件下，目標產物苯酚5的收率為95%。反應時間為4min。利用感應加熱，Kirschning等人也證明了當使用流動反應器時，產物產率增加（~23%）。

圖3:在高溫高壓流動條件下進行的Claisen重排反應的示意圖

由于連續流系統也可用于極端溫度和極端壓力組合的情況，禮來公司的研究人員使用Newman-Kwart重排反應制備所需硫醇（圖4）。報道了以高產率和高純度將O-硫代氨基甲酸酯7轉化為相應的S-硫代氨基甲酸酯8。其最佳的反應溫度為300℃，重結晶后目標產物的轉化率為99.1%，分離產率為93%。

圖4在高溫流動條件下將O-硫代氨基甲酸酯7轉化為S-硫代氨基甲酸酯8

加成反應 研究人員使用不銹鋼反應器研究了連續流動下的Diels–Alder環加成反應。包含8個平行通道（~200μm內徑）Hallmark等人報道了異戊二烯9與馬來酸酐10反應得到3α，5，7α-三甲基-3α，4，7，7α-四氫異苯并呋喃-1，3-二酮（圖5）。將反應器浸入油浴中，60℃下進行反應研究。進而獲得了85至98%的分離產率。在最佳反應條件下，作者能夠以1.05kg/d的通量產生與藥物相關的中間體。

圖5 流動條件下在MFD反應器內進行的Diels–Alder反應

使用手性有機催化劑12，Odedra和Seeberger等人驗證了在玻璃微反應器中的Mannich反應的性能。以DMSO為反應溶劑，研究了α-亞氨基羥酸酯13與環己酮14的反應，得到β-氨基酮15（圖6）。催化劑12的用量為5mol%，反應溫度為60℃，以91%的收率（>95%d.e.）得到目標化合物。

圖6使用有機催化劑進行的連續流動曼尼希反應12

對與取代四唑的合成，Roberge和Kappe等人最近披露了原子高效合成四氮唑的連續流程的細節。利用疊氮酸對有機腈的加成反應，作者通過增強了流動反應器相關的工藝安全性有效地合成了一系列5-取代的1H-四氮唑（圖7）

圖7總圖說明用于5-取代1H-四唑的連續合成的條件

采用雙進料的Sulfinert管反應器，作者將腈在NMP/AcOH中的溶液與疊氮化鈉水溶液（2.5當量）反應。將反應體系加熱到220℃，可以安全地原位生成HN3，反應時間為5~15min，目標四唑的分離產率為75~98%。相對于間歇反應，流動反應器為大規模合成四唑提供了一種非常安全的方法，原始液體填充反應器沒有頂空。進而可以在1小時的連續實驗中合成18.9g四唑（89%收率）。作者隨后利用流動反應器研究了5-二苯甲基-1H-四唑分解為二苯甲烷的反應。反應溫度為220℃，停留時間為10min。Jensen和Zaborenko同時報告使用硅微混合器（體積=4.1微升）兩步合成高能量的硝基四唑鈉，效率為4.4克每小時。

改進的原子經濟性也已被證明可用于流動中的聚合物合成。利用可逆加成-斷裂鏈轉移過程，Hornung等人證明了進行包括N-異丙基丙烯酰在內的一系列單體的可控自由基聚合的能力酰胺和丙烯酸正丁酯。在流動條件下進行反應，可以得到很好的分子量分布。與釜式技術相比，前者更有效地將前體納入目標產品，獲得高轉化率（80-100%），作者發現有必要盡量減少溶劑和反應器中的氧氣比例，從而防止產生自由基的淬滅等現象。

不對稱合成 提高合成過程效率的另一種方法是增加目標化合物的對映體過量，從而減少了形成相反對映體時消耗的底物比例。

Sanderson和Ahmed-Omer等人報道了在合成（±）-氟西汀的連續流策略，立體選擇性還原制備其中的一種關鍵中間體17（圖8）。作者研究了硼烷對酮18在手性惡唑硼烷催化劑20存在下的還原。首先在0.24–0.40M下進行反應，未觀察到產物；然而，將濃度增加到0.70M就可以定量還原得到72%ee的（S）-3-氯-1-苯基丙醇17。將反應器溫度降至-7℃時ee值增加，以88%的產率和92%的ee得到醇17。

圖8對映選擇性合成（±）-氟西汀16中使用的仲醇17

為了進一步提高不對稱合成的效率，Moberg等人開發了一種固體負載的Lewis酸催化劑，提供了一種有效回收催化劑的方法，同時簡化了分離目標化合物所需的后反應過程。通過對映選擇性合成TMS-氰醇（圖9），作者評價了鑭系-Pybox催化劑21，說明了與釜式技術相比，連續流反應篩選更容易。

圖9 固體負載型催化劑21用于對映選擇性合成TMS-氰醇

Hodge等人31證明了使用聚合物搭載的辛可尼定衍生物22（圖10）。并對圖10中描述的對映選擇性Michael加成進行了評估。通過含有15克PS-辛可尼定22的玻璃管式反應器，研究了1-氧代茚-2-羧酸酯23與甲基乙烯基酮24的加成反應，得到Michael加合物（S）-對映體25。使用1.06當量MVK 24和甲苯作為反應溶劑，反應混合物通過維持在50 oC的反應器泵送。在上述條件下，作者以97%的產率和52%的ee得到了Michael加合物，產量為10g?d-1。

圖10用于在填充床反應器中促進對映選擇性Michael加成反應

原則3:危險性較小的化學合成

雖然與特定最終產品相關的毒性和危險不會因所采用的生產方法而改變，但事實表明，流動反應器技術通常能夠以更高的產率和選擇性生成產品，因此，在生產水平上使用該技術會減少生成的副產物的數量和類型，從而降低通過副反應生成危險產品的可能。

原則5：更安全的溶劑和助劑

在尋求改善化學工藝的環境性能時，溶劑在確定工藝成本和安全性方面發揮著重要作用。因此，"綠色溶劑"的使用和定義引起了人們的極大興趣。Mikami等人利用包括共流動的全氟甲基環己烷/甲苯的兩相溶劑體系，證明了可循環路易斯酸催化劑可用于羥醛縮合反應。如圖11所示，模型反應包括甲硅烷基衍生物26和醛縮醛27（2∶1）的反應。在鈧雙（全氟辛烷磺?；０?8（0.06摩爾%）的存在下，;使用甲苯相的GC-FID分析離線進行定量。其總反應時間為10.8s時，硅烷基烯醇醚26（1.5:129:30）的轉化率為92%，而在攪拌間歇反應器（2h）中的轉化率為11%。;這一現象歸因于在微反應器中獲得的高的界面面積。在上述條件下，催化劑28留在全氟化溶劑中，作者從甲苯相中分離出反應產物；使催化劑溶液可重復使用，而無需進行反應后處理。

圖11:Aldol反應的圖示，用于展示流動反應器中含氟溶劑的優勢

除了氟化溶劑，離子液體也被用作流動反應的反應介質。使用1-丁基-3-甲基咪唑雙（三氟甲基磺酰基）酰亞胺，Ryu等人評估了連續流Heck反應（方案12）和隨后反應溶劑的回收。

圖12:在可循環使用的離子液體中進行的Heck反應的示意圖

雙相反應 兩相反應條件在合成化學中應用較小，這是因為兩個液相之間的混合很差。當這種轉化在微流反應器中進行時，與基于燒瓶的反應相比，所產生的高界面表面積可顯著增加反應速率。

其中一個例子便是雙相Wittig反應。Krajnc和Sinkovec等人使用簡單的FEP管反應器（0.25 μm內徑*90 cm或17 m），研究了芐基三苯基鹽與甲氧基苯甲醛在DCM中的反應，以氫氧化鈉水溶液為堿。首先，管式反應器中彈狀流區提供了一種可重復的增加兩相界面面積的方法。使得反應速率增加，H2O的存在阻止了三苯氧磷在小反應通道中的析出。

Buchwald和Nager等人，在進行C–N交叉偶聯反應時，需要進行不能混溶的甲苯:水相反應（圖13）。用不銹鋼球（60–125mm）填充FEP管反應器結果表明，2-氯苯甲醚轉化為2-（（2-甲氧基苯基）氨基）苯甲酸乙酯的轉化率為60%。在保留時間為6分鐘時，轉化率升至98%。在評價填充床尺寸的影響時，作者觀察到隨著填充床尺寸的增加，基質轉化率增加。結果表明，流體速度越高，混合效率越高。

圖13模型反應用于演示流動條件下的C–N交叉耦合

超臨界溶劑 通過開發定制的反應器解決方案，現在，研究化學家有可能在常規合成實驗室中使用到以前被稱為"極端"的反應條件。Kappe和等人報道了使用超臨界溶劑的簡單的無催化劑酯交換反應。另外，Kawanami和Sato等人報道了在高溫高壓下進行Sonogashira偶聯流動反應時速率的顯著增加，在PdCl2催化下，反應時間為0.1-4.0s。采用過熱的試劑和水的快速碰撞，作者獲得了前所未有的收率。

在環境友好的溶劑-水中，碘苯和苯乙炔的偶聯頻率為4.3*106h-1。產物分離也很容易，沉淀的Pd0在真空下過濾，產物通過相分離從水中分離出來。

另一個有趣的領域是發展用于制備半導體材料的連續方法學。將連續流處理應用于量子點的合成，Jensen等人報道了一種適用于納米晶體量子點合成的高溫高壓微反應器的開發和使用。除了證明CdSe量子點的光學特性增加之外，作者還能夠用毒性較低的溶劑（如己烷、甲苯和辛烷）代替傳統溶劑（如角鯊烷和十八烷）。

原文：Continuous flow reactors: a perspective，Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b

【公司簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc          聯系電話：0755-83549661               產品熱線：400-0755-403

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Continuous Flow Reactors_A Perspective