鹽酸維拉唑酮（圖1）是用于治療重度抑郁癥的3-烷基吲哚藥物。1的釜式生產方法是已知的，其中一種方法是通過中間體4a-c與中間體3a/b反應而得（如圖2），而3a/b是由化合物（例如2a/b）的還原性脫氧獲得的。例如，可以在硼氫化鈉和三氯化鐵為還原劑的條件下，將將3-（4-氯丁?；?1H-吲哚-5-腈（2b）還原為3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-腈（3b）。而在具體的實施過程中，為了控制還原劑加料過程中的熱量，因此在低溫下進行，導致了難以去除的雜質（5）的積累。去除這種雜質需要額外的處理，便可能導致3b的產率的降低。連續流對反應放熱有著出色的控制，進而可以使反應在較高的溫度下運行并同時可以減少反應時間，抑制了副反應和雜質的形成。正是由于這些原因，加拿大Apotex奧貝泰克制藥公司的Prabhudas Bodhuri等人，以連續流模式探索2b的還原性脫氧反應，力求在抑制雜質形成的同時，實現更高的3b收率和純度。相關結果發表在Org. Process Res. Dev.期刊上。

圖1 鹽酸維拉唑酮的結構

圖2 商業合成1的路線及副反應的產生原理

流動化學工藝在制藥業和學術界的應用越來越廣。化學反應可從流動工藝中受益，即減少雜質，提高產率和選擇性并允許使用有害化學物質（否則將作為可能的試劑丟棄）來進行化學反應。困難在于如何增強化學反應以適應連續流動所需的條件，主要的問題是避免使用致密的固體試劑，而這會導致連續流動設備（例如推流式反應器）的泵送管線出現堵塞問題。

分批過程中2b的還原性脫氧涉及將硼氫化鈉固體分批添加到2b和三氯化鐵在四氫呋喃中的漿液中（圖2）. 隨著氫氣的產生，反應混合物在反應過程中保持為淤漿狀態。由于反應混合物的多相性質，作者決定將英國AM公司Coflore ACR連續多級攪拌反應器（CSTR）設備用于作者的研究，以避免上述機械問題。這款設備由一個反應塊組成，該反應塊包含通過小通道串聯連接的10個反應池（圖3）。由于每個單元中都有機械攪拌器而產生的漿液和懸浮液，并具有多種側端口，可用于添加試劑，熱電偶和其他過程分析技術（PAT）。可通過改變每個單元中使用的攪拌器的尺寸來改變反應器模塊的內部體積。這樣可以使初始池中的體積更小，以實現充分混合、傳熱和為放大做準備。

圖3英國AM公司Coflore ACR連續多級攪拌反應器（CSTR）的結構

作者致力于應用連續流化學法生產中間體3b;在三氯化鐵（FeCl3）存在下在四氫呋喃中用硼氫化鈉（NaBH4）對2b進行還原性脫氧反應得到3b。還原性脫氧步驟在實驗室中進行了優化，并可擴大到50-70 kg的規模。觀察到在最初的按比例放大批次期間，該雜質的含量隨反應時間的增加而增加（圖4）. 用于生產的初始過程如下：在批次1中，1 h內將NaBH4固體在0-5°C下分8次加入2b和FeCl3在THF中的漿液中，然后在2小時內升溫至35-40°C，再保持溫度3小時以完成反應。這樣雖然只產生了少量的雜質5，但是仍然需要純化以除去其他二聚體雜質，從而導致總產物收率大約為20％。換用另一種方法，在批次2中，溫度在0-5℃下保持6小時以完成反應，在此過程中，粗產物的收率略高，但雜質5的含量更高。在批次3中，反應時間在0-5°C下延長至11 h以完成反應，這使得粗品收率和雜質5水平均大量提高。由于大量的雜質5，需要進行多次純化才能達到既定的規格限制，并且總產率僅為20％。從批次1的數據中，作者看到較高的溫度使雜質5的含量變小。這可能表明中間體4在較低的溫度下具有更長的存在時間，從而使其也可以與產物反應生成雜質5。作者設想將連續流技術應用到該過程中，以更快的反應時間將反應溫度提高到40°C（與之相比，在間歇模式下低于40°C），從而提高了總收率并減少了所有雜質的數量。在釜式模式下，由于與在硼氫化鈉添加過程中控制放熱有關的安全問題，因此無法在40°C下進行反應。

還原性脫氧過程中產生的反應混合物由三個物理相組成，分別是固體NaBH4和起始原料2b，作為液體溶劑的THF和釋放的氫氣。攪拌池反應器CSTR裝置非常適合研究這種類型的過程，因為它可以處理多相反應混合物，這彌補了不適合這些類型過程的活塞流反應器的缺點。在以連續流程研究此過程之前，必須在實驗室規模下對當前過程進行一些修改。首先，將反應溫度升高至40℃，在該溫度下還原反應在30分鐘內完成，這說明了反應在40oC進行的可行性。其次，還必須解決向反應中添加硼氫化鈉的問題。硼氫化鈉是在THF中的致密的不溶固體，無法有效泵送以用于連續流工藝中。但是，硼氫化鈉可溶于二甘醇二甲醚中，作者的最初工作是在該過程中使用硼氫化鈉的二甘醇二甲醚溶液。作者很快發現，硼氫化鈉在二甘醇二甲醚中的溶解度對溫度非常敏感（如圖5所示）。使用飽和的硼氫化鈉溶液時，即使很小的溫度變化也會導致NaBH4沉淀而導致溶液管線堵塞。為了克服這個難題，作者將NaBH4溶劑改為可在較寬的溫度范圍內可提供更均勻的NaBH4溶解度的四甘醇二甲醚，并且相對于二甘醇二甲醚在環境溫度下總體溶解度更高。

圖4 早期的實驗室放大數據

圖5 硼氫化鈉在二甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚中的溶解度-溫度曲線

作者的初始實驗條件如下：將1.1當量的三氯化鐵在THF中的溶液泵入CSTR 1，將酮2b在THF中的漿液泵入CSTR 1，并在40°C的反應溫度和30分鐘的停留時間下將1.2當量的NaBH4在四甘醇二甲醚溶液中泵入CSTR 2。（如圖6所示）. 反應結果中雜質5的量降至最低，但使用檸檬酸淬滅后仍保留約20％的中間體4。將該反應混合物取樣，然后淬滅并用少量NaBH4的四甘醇二甲醚溶液的處理。這使得中間體4完全轉化為3b（圖7）.

圖6 作者的初始實驗流程圖

圖7 中間體4轉化的HPLC數據，可看出第二次加入NaBH4時已經完全轉化

由于需要額外的NaBH4來完全消耗中間體4，因此在CSTR 6處將設置第二個NaBH4的添加端口，并裝入0.4當量的NaBH4。新的工藝設置將1.1當量的NaBH4添加到CSTR 2中，并將0.4當量的NaBH4添加到CSTR 6中，從而可以以34-45％的產率分離產物3b，HPLC純度為99.5％，雜質5含量為0.09％。

溶液中使用NaBH4溶液進行連續流動過程能夠降低雜質含量并提供高純度3b，但是由于約23％的分離產率較低，產品損失進入母液。為了提高收率，主要通過消除對四甘醇二甲醚作為助溶劑的使用，探索了其他還原劑以促進更簡單的后處理和分離。發現在三氯化鐵存在下，硼烷四氫呋喃（BH3?THF）配合物是極好的還原劑。稍作優化后，作者發現向CSTR 1中加入1當量的三氯化鐵，然后向CSTR 2中加入1當量的BH3?THF，CSTR 6中加入0.2當量的BH3?THF在20-25°C的溫度下將反應，并將保留時間設置為5分鐘。這些條件使得3b的分離收率為66.5％，HPLC總純度為99.6％，雜質5含量為0.09 %. 收率提高21％是由于使用BH3?THF后進入母液的產物量減少使得損失減少。與5 g規模的釜式反應進行對比，由于在添加BH3?THF的過程中觀察到很劇烈的放熱現象，該反應必須在0-5°C下進行，同時需要分6批添加BH3?THF。在每次添加BH3?THF的過程中，內部溫度都會升高5-6°C，并且在添加最后一部分后不久，反應完成。后處理和分離后，獲得64％的3b，HPLC純度為99.39％，雜質5含量為0.17％。而3b的規定的標準為> 99.50％的HPLC純度和<0.10％雜質。因策將需要純化步驟以滿足這些規格，這將使產率降低10-15％。根據這些數據，就控制放熱反應的安全性以及產品收率和質量方面而言，使用BH3?THF的釜式反應放大是不切實際的。

作者進一步指出，連續流動處理的技術挑戰之一是由于硼烷試劑與吲哚環的酸性質子反應以及在檸檬酸水溶液中過量硼烷的淬滅而在攪拌池中產生的氫氣積聚。根據上述氫氣積累的可能問題，為了評估將該工藝規模擴大到千公斤或中試工廠的可行性，作者研究了由夾套反應器組成的CSTR裝置在該工藝中的使用。使用兩個20 mL夾套反應器和一個150 mL夾套反應器構建一個帶有夾套反應器的CSTR裝置，工作容積為30 mL。每個CSTR連接到氮氣管線，以使產生的氫氣逸出。作者的初始設置是在20°C下將三種試劑同時添加到CSTR 1中。但是，這導致內部溫度從20°C升高到36°C。為了消散試劑混合過程中高放熱還原反應產生的大量熱量，在進入CSTR 1之前，裝一個磁力攪拌器，并將冷卻一段反應管道，將其保持在20oC。使用夾套冷卻系統將三個CSTR反應器維持在20-25°C左右。并將第二部分BH3?THF添加到CSTR 2中，將反應混合物離開CSTR 3后，用檸檬酸水溶液淬滅（圖8）. 使用該設置，作者以71％收率得到3b，HPLC總純度為99.6 a％，雜質5含量為0.06 a％。

圖8 2b還原的擴大實驗：由夾套反應器組成的CSTR裝置示意圖

通過對現有釜式方法、NaBH4連續流動法和BH3·THF連續流動法三種不同工藝的比較，說明了連續流動工藝在該化工過程中的實際應用價值。從間歇過程到連續流動過程的變化有幾個有利的方面，即過程安全性、單元操作次數、過程質量強度（PMI）、和總分離收率（圖9）等等。與使用NaBH4還原劑的間歇過程相比，在連續流動過程中，單元操作次數和PMI值均減少，并且產品收率進一步提高，由于使用了更清潔的化學轉化，從而消除了CF過程中的凈化步驟。在BH3·THF連續流動過程中，產率進一步提高，單元操作次數進一步減少。

圖9 三種不同工藝的對比

結論

1. 連續流動過程對維拉唑酮中間體3b合成的優勢是顯而易見的。通過在英國AM公司Coflore ACR連續多級攪拌反應器中進行反應可以成功克服分批反應中控制放熱的局限性，該裝置也能夠處理異質混合物。

2. 連續流動過程減少了關鍵的二聚雜質5的產生，從而提高了產物3b的產率。結果表明，利用Coflore ACR反應器儀器進行連續流過程研究，并對反應條件進行一些修改（例如，使用四甘醇二甲醚中的NaBH4作為還原劑），可以提高分離出的3b的收率和純度。甚至可以達到不再需要純化過程的程度。

3. 使用BH3?THF作為還原劑，可進一步提高了收率，得到無需純化的高純度產品。使用三夾套反應器系統將BH3?THF工藝擴展到CSTR設置，與現有的釜式工藝相比，該工藝生產3b收率更好、純度更好。

公司簡介

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

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Continuous Flow Process for Reductive Deoxygenation ofω?Chloroketone in the Synthesis of Vilazodone