【背景介紹】

流動化學優勢明顯，得到了監管機構的全力支持下，在行業中認可度逐年提升。然而，經過十多年的研發努力和資金投入，在規?；?、定制化、多相反應處理和可替代能源投入等領域仍存在諸多挑戰。

為了滿足市場需求，EcoSynth和味之素生物制藥服務公司最近開發了Costa技術，該名稱來源于它的三個明顯的特點:在線性板流動反應器中進行連續處理（Continuous processing）；使用疊加振蕩流態（Oscillatory flow regime）；位于工藝通道中的靜態混合元素(STAtic mixing elements)。

這種組合既有脈沖分裂和重組的流動模式，又在凈流量的基礎上創造了一個強烈的和可調的混合模式。關鍵工藝參數如傳質傳熱系數，停留時間分布及壓降等均不受線性工藝通道拓寬的影響，因此工藝可以快速放大。此外，還增加了兩個新的可優化工藝參數:振蕩頻率和振幅。

反應器可以根據反應動力學和反應混合物的物理化學性質(如耐腐蝕性和粘度)進行定制。正因如此，傳統上難以擴大化的特定化學工藝可以用新的模式重新規劃。

【可擴展的光化學】

光化學對制藥和化學工業來說意義重大，因為光激活轉化使人們可以進入新的化學空間，發現合成工藝的捷徑。然而，因為缺乏合適的多用途和可擴展的光反應器，工業界無法利用其進行工業生產，以致它像一個“被遺忘的”學科。

當擴大光化學工藝時，根據布格-朗伯-比爾定律中所述的光衰減效應，擴大反應器的尺寸會降低有效的光子輸入。當通過傳統的批次反應器方法放大時，會迅速產生反應工藝光子受限效應。

為了確保生產轉換，工程師們必須在循環反應器（側環和降膜反應器）中，高度稀釋反應物濃度，并配備能源密集型的光源單元，如汞燈，以延長照射時間來運行他們的工藝，這些固有的擴展限制常常使工藝過程變得不經濟。

只有少量的光化學工藝，如維生素D3和維生素A的合成從（由BASF和Hoffmann-LaRoch），玫瑰醚（Symrise）、己內酰胺（Toray）和青蒿素（Sanofi和Huvepharma）已投入商業應用。然而，近年來連續流化學和高效單色光源的發展，如 LEDs，為光化學的工業化應用帶來了新機遇。

【HANU光化學反應器】

基于Costa技術，Creaflow最近推出了HANU連續流光反應器。它有一個大的透明窗口，適用于溫度-20到+80°C和壓力(10 bar)的光化學反應。該系統具有出色的溫度管理系統，但是因為來自光源輻射的熱量（紅外線）過多，傳統上很難在批量生產上控制，致使溫度這個參數在研發階段經常被忽視。流體流經工藝通道時，通過內置的金屬靜態混合元素表面散熱（如圖1-1）。

圖1-1 實驗室級別HANU連續流光化學反應器

強烈的混合確保了光照射區域膜的充分刷新，單向線性流動，一次性反應完全，無需循環反應。HANU連續流光反應器可以配置硼硅酸和石英兩種玻璃窗口，兼容紫外和可見光化學。另外，可以有效處理懸浮溶液，如非均相催化劑，不溶的API或無機堿，為流動光化學開辟了新的途徑。

關于工藝放大，中試反應器通過拓寬工藝通道，將內部持液體積擴展了10倍，可以達到150mL。事實上，所有的工藝特性-工藝路徑長度，輻射性能、傳質傳熱性能、停留時間分布等等-都允許從研發規模一步擴大到生產規模。

圖1-2 比利時味之素生物制藥服務試驗工廠的中試級連續流光化學反應器HANU 150

味之素生物制藥服務公司在比利時韋特倫GMP中試工廠很快就會有一個規模更大的HANU150連續流光反應器（如圖1-2）。由于光源是光化學裝置的重要組成部分，已與光化學輻照源專業供應商Peschl Ultraviolet公司合作開發出在實驗室和中試規模的HANU反應器專用LED模塊。

NovaLight FLED75系統包括大功率水冷LED陣列，可以通過即插即用的方式進行更換。9種不同的LED陣列可供選擇，覆蓋范圍從紫外到可見光光譜(365-625 nm)。該LED模塊是ATEX認證的，可以在GMP環境中直接使用。

【光化學應用】

為了簡單介紹HANU連續流反應器的應用，在此列舉兩個應用，第一個案例是典型的用于比較光反應器產能的基準反應: Diels-Alder分子內[2+2]-光環加成反應生，生成籠化合物也稱為庫克森二酮(圖2中化合物2)。

圖2【2+2】光環加成生成庫克森二酮

在HANU連續流反應器中用365 nm發光二極管照射1的乙酸溶液(9 wt%) 45秒，在優化的條件下，使用15毫升的實驗室反應器在單次連續操作生產率達到2.3公斤/天。HANU連續流光反應器系統比其他流動光反應器性能更好，在實驗室環境中可以輕松實現公斤級的生產。

圖3光引發醇-烯耦合

在第二個案例中，HANU反應堆的容量達到極限。同樣只使用實驗室規模的HANU反應器,以光引發的芐基硫醇（圖3，化合物3）與1-癸烯(化合物4)的硫醇-烯反應為模型。在已優化的條件下，加入2mol%的Irgacure 651 (DMPA, 5)作為光引發劑，硫化物(6)產率最高達到46公斤/天。

【光化學之外的應用】

Costa技術不僅可用于光化學反應的放大，也可用于多相反應工藝的放大。因為它可以高效混合非均相體系，可以在任何流速下有效處理懸浮固體顆粒。此外，當工藝過程或清洗驗證過程中不需要光源照射時，可以使用大的透明玻璃作為檢查窗口。

由于HANU反應器是一個“開殼”系統，可以直接拆卸對工藝通道進行物理清洗。在工藝開發方面，可以通過透明玻璃PAT方法如拉曼光譜法和近紅外光譜法對工藝過程進行監控，快速獲得動力學數據，繪制動力學曲線。

參考文獻：

Speciality ChemicalS Magazine ? NOVEMBER

2019，67-69_ Creaflow_APP.indd

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭ChemtrixB.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc

聯系電話：0755-83549661

應用原文及附件請下載下方PDF文件：

Speciality Chemicals Magazine - Nov 2019 Creaflow high res