【背景介紹】

在合成高價值的化合物的方法中，Csp3-Csp2鍵的形成是一種有力的手段，Csp3親電體的經由鎳催化交叉偶聯為Csp3-Csp2鍵的形成提供了多種途徑。大多數方法使用有機金屬化合物作為催化劑，例如經典的Kumada，Negishi和Suzuki偶聯反應。這些有機金屬試一般對環境高度敏感，并且其底物相容性較差，因此有必要開發另外一種以天然官能團為潛在親核試劑的鎳催化Csp3-Csp2鍵形成反應。Snapdragon化學公司的Hui Li等人報道了一種新的、有效的電化學方法來產生高活性自由基，并將其并入鎳催化的Csp3-Csp2耦合反應中，并且在間歇反應和連續流電化學反應器中用以構建結構多樣的分子。該結果于2018年發表在Org.Lett. 上。（Org.Lett. 2018, 20, 1348-1341，DOI:10.1021/acs.orglett.8b00070）

MacMillian和Doyle在這一領域曾報道過一個開創性的例子，使用了銥-光氧化還原/Ni雙催化劑系統來實現脫羧Csp3-Csp2偶聯（如圖1所示）。起始原料羧酸中的α-雜原子的要求限制了其廣泛使用廉價易得的脂肪族羧酸。為了可以使用更普通的羧酸，Weix集團在鋅粉還原劑的存在下發現了Ni催化的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯的交叉偶聯的互補方法。然而，由于純度、表面氧化，以及安全等問題，高度活潑的金屬反應通常是具有挑戰性的，特別是在大規模反應中。從機理上來說，許多光催化循環電子轉移步驟或化學還原與電化學過程相似。為了取代本質上效率較低的電子-光子-電子轉換或化學計量量的金屬還原劑，作者認為用電流直接還原NHP酯是一種將活性自由基引入催化循環的更節能、更安全的方法。

圖1 三種脫羧Csp3-Csp2偶聯方法的比較

近年來，電化學方法作為解決有機合成中問題的一種有吸引力的方法重新引起了人們的興趣。通過調節外加電壓和電流，電化學可以精確、選擇性地調節活性中間體的生成，具有可預測和可控的化學選擇性。這些優點使電化學成為一種可持續的、經濟實用的、環境友好的化學合成技術。

圖2 所提出的電化學驅動鎳催化脫羧芳基化反應的機理

【實驗優化】

作者認為氧化還原活性NHP酯1的陰極還原將導致脫羧碎片，從而產生Csp3自由基2（如圖2所示）。在-1.2V下用模式底物4的不可逆還原，支持了這一初步假設。然后，烷基自由基2由均相的鎳催化劑捕獲，該催化劑可以是Ni（0）或由鹵代芳烴的氧化加成生成的Ni（II）。在這種情況下的挑戰是一個高度反應性的自由基在Kolbe二聚或被過度還原成碳負離子之前，在固態電極表面生成的物種是否有足夠長的時間與鎳催化劑相互作用。在生成Ni（III）物種3時，烷基和芳基將經歷還原消除步驟以形成Csp3-Csp2偶聯產物。生成的Ni（I）在陰極處還原為Ni（0），從而完成催化循環。作者建議使用富含電子的叔胺作為還原劑，叔胺很容易在陽極被氧化并將電子貢獻出來?？紤]到這一機理假設，作者著手探索提出的脫羧芳基化反應的可行性（如圖3所示）。通過探究NHP酯4和碘苯之間的偶聯，以三乙胺為犧牲還原劑，網狀玻璃碳（RVC）為陰極和陽極材料，最大電位（V）和電流（A）輸出分別為10V和20毫安作為反應初始條件。實驗（圖3）表明，該反應對偶聯產物具有更高的化學選擇性。在分離電池中反應進行更好的原因可能是由于在未分離的電池中的低價鎳物種可能會競爭參與陽極氧化（條目1和2）。與使用RVC相比，使用泡沫鎳作為陰極材料時，產率和化學選擇性降低（條目3）。溶劑和配體篩選不能明顯改善應初始條件下的反應結果（條目4-7）。將Ni(II)/dtbbpy復合催化劑的負載量增加到30mol%可提高5的產率（條目8）。對電解質抵抗陰離子的進一步優化確定了PF6-具有最佳產率和高的化學選擇性（74%，>10:1，條目10）。如預期的那樣，在沒有電子電流的情況下進行的控制實驗沒有產物形成。在不使用鎳催化劑的情況下進行反應，生成了Kolbe偶聯二聚體6以及大量的氫化肉桂酸7（條目11和12）。

圖3 鎳催化電化學脫羧芳基化反應的初步研究

作者使用優化后的條件進一步探索了反應的底物范圍（如圖4所示）。該反應可耐受一系列一級和二級NHP酯，包括來自天然產物的酯（如10q、10r）。具有α-羧基四元sp3中心的NHP酯可以很好地參與反應（10f），但非張力四元中心的底物（10g）反應效果不理想。各種電中性和電子缺陷（雜）芳基鹵化物可以并有效地被偶聯（例如，10h-l）。富電子的4-碘代苯甲醚也適用于當前的電化學條件（10m），但是產率不高。本方法的溫和性質使得官能團相容性很好，可以耐受酮（10p）、酯（10o）、烯烴（10q）、保護氮（10b、10c、10r）和硼酯（10r）化合物。然而，含有苯甲醇（10n）和末端炔烴（10s）的底物則不能反應。

圖4 鎳催化脫羧芳基化反應的底物擴展

通過檢查4與碘苯反應的動力學曲線，進而更加細致地了解脫羧偶聯反應（條目1，表1）。如圖5所示，在電解的最初一小時基本觀察不到偶聯產物5。主要的陰極事件可能是Ni(II)正在還原為Ni（I）/Ni（0）物種。產物5的形成在70min左右開始，此時已有0.79mmol的電子通過體系。這個值非常接近將Ni(II)完全還原為Ni0所需的理論電子量（即0.8mmol）。有趣的是，二聚體6和氫化肉桂酸7在電解約3小時后才被觀察到。這一觀察結果表明，鎳催化劑在電解3h后失活。如圖6所示，6和7的產率增加，而所需途徑的速率降低。

圖5 NHP酯與碘代苯脫羧基偶聯反應動力學曲線（e為電子數量）

在實驗室間歇性反應電池（如H電池）中進行的有機電合成是小規模（<5mmol）電化學反應的一種有用方法，但對大規模的生產存在很大的局限。解決可擴展性問題的一個可行的方法是在連續流動條件下操作。由于電化學流動池內電極間距減小，電極與反應流的界面比率增加，因此質量、能量和電子轉移的效率會顯著增強。

圖6 連續流電化學反應器中鎳催化電化學脫羧芳基反應

為了檢驗這些潛在的優勢，在連續流電化學反應器條件下評估了鎳催化的電化學脫羧反應（如圖6所示）。RVC泡沫件連接到碳流電化學流動電池的陽極和陰極石墨板，以增加兩個電極的表面積（如圖7所示）。陰極流（含NHP酯4、碘苯、NiII/dtbbpy和Bu4NPF6）和陽極流（含三乙胺和Bu4NPF6）流入電化學池。Nafion膜用于分離這兩種流，允許離子（而不是中性分子）跨膜流動，在給定電流密度下調節流速允許NHP酯4在單次通過細胞后完全轉化。流速的增加對化學選擇性有積極的影響，有利于脫羧芳基化而不是Kolbe型二聚反應。當電流密度為每立方厘米38mA時，55%的脫羧芳基化產物5與大量的二聚體6（33%，條目1）一起產生。這表明高芐基自由基的生成速率比已經鎳基催化循環的周轉頻率快。進而作者對電流密度進行微調，使其更接近這兩種化學反應的動力學。在較低的電流密度下，化學選擇性有所提高（條目2和條目3）。在優化的條件下，在電流密度為14mA/cm3、保留時間為8.3min的條件下產生了81%的5，相對的，電流密度為3-4.5mA/cm3、保留時間為410min的間歇性反應（H電池）中只獲得了74%的產率（條目3vs 4）。并且，在連續流動中，副產品7的形成被抑制（條目1-3vs 4）。

圖7 鎳催化電化學脫羧芳基反應的連續流裝置示意圖

【實驗結論】

1. 固態電極表面上通過電化學反應生成的高反應活性的自由基可以選擇性地參與過渡金屬催化反應，高效地形成高復雜度的分子。這些受電化學驅動的、鎳催化的NHP酯與鹵代芳基化合物的Csp3-Csp2交叉還原偶聯反應具有廣泛的底物相容性、對一系列空間位阻和電性不同的偶聯劑具有很好的底物耐受性。

2. 在連續流電化學反應器中進行反應，可以顯著提高電化學反應性能和效率，并可實現一種易于快速放大的方法。對于其他的偶聯反應以及電化學反應使用連續流電化學反應器進行反應效果優化改進具有指導性的意義。

參考文獻：

Org.Lett. 2018, 20, 1348-1341，

DOI:10.1021/acs.orglett.8b00070

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭ChemtrixB.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc

聯系電話：0755-83549661

應用原文及附件請下載下方PDF文件：

【Snapdragon公司&麻省理工學院案例】利用間歇性反應和連續流化學進行Ni催化的電化學脫羧C-C偶合反應原文

【Snapdragon公司&麻省理工學院案例】利用間歇性反應和連續流化學進行Ni催化的電化學脫羧C-C偶合反應原文附件