【背景介紹】

肼作為一種氫化試劑，在合成有機化學中的應用已有了一個多世紀。特別是在有強堿的情況下使用肼使醛和酮中的羰基官能團轉變為亞甲基部分，引起了相當多的興趣，這種轉化通常被稱為Wolff-Kishner還原，原始方法要求產物腙進行預制和分離，然后將其添加到堿液中進行熱解。不過，該反應已進行了多處完善，黃鳴龍的完善是目前最常用的方法。與原Wolff-Kishner方法相比，在高沸點溶劑如二甘醇中進行反應使工藝更加安全。此外，不穩定的腙中間體通?？梢圆恍枰蛛x。黃鳴龍方法主要三個步驟組成（圖1），并通常需要幾個小時的反應時間。首先，在回流條件下，使用大量過量的水合肼，為了使平衡向腙中間體移動，提高了溫度以去除生成的水和殘余的水合肼。在腙形成過程中，腙與羰基化合物反應生成疊氮化物副產物常常會出現問題。第三階段涉及到KOH  (> 180 ℃) 的不可逆熱還原反應，并快速釋放氮氣。

圖1 黃明龍改良的Wolff-Kishner還原

與Clemmensen還原法、金屬氫化物與路易斯酸反應法、金屬催化加氫法等脫氧法相比，Wolff-Kishner還原法由于肼作為還原劑的成本較低和高的原子效率，是最有吸引力的一種方法。而且形成的唯一化學廢物是環境友好的水和氮。然而，從工業制造的角度來看，這一方法是的人們對其潛在的安全隱患嚴重關切。水合肼是一種高毒性、潛在致癌和腐蝕性液體，沸點相對較低（120 ℃），考慮到所需的反應溫度在180至200 ℃左右。特別是，這種揮發性反應成分在間歇式反應器的頂空積聚可能導致劇烈爆炸。采用連續流技術可以通過消除氣態頂空并降低操作者的暴露風險來克服這一局限性。除提高安全外，其他的可以更好的工藝控制和產品質量，同時提高產品質量能夠無縫地從實驗室規模轉換到工業規模，這大大減少了發現到制造的時間框架。這些優勢是制藥工業在活性藥物成分 (API) 生產中實施連續工藝的主要驅動力。

此外，連續反應器還提供了寬的溫度窗和高抗壓性，加上其出色的傳質和傳熱能力，使得這些反應器成為大規模反應的理想工具。遠遠超過溶劑的大氣壓沸點是可以安全地獲得的，因此反應速率通?？梢约涌臁８邷?高壓工藝需要堅固的反應堆材料，通常在不銹鋼線圈或其他特殊合金中進行。然而，尤其是在高溫下由于肼在金屬存在下會分解，因此應避免不銹鋼作為該反應的材料。在Wolff-Kishner反應中，使用玻璃也不理想，因為在高溫下高濃度的堿會造成玻璃腐蝕。

近年來，碳化硅 (SiC) 作為玻璃或不銹鋼的替代材料越來越多地被用于有機合成。這種化學惰性和耐腐蝕的先進陶瓷材料具有很高的熱導率和很低的熱膨脹系數，可以在極高的溫度下使用。由SiC制成的25個微波小瓶允許在高T/p條件下使用高腐蝕性試劑，使用微波加熱而不使材料降解。由碳化硅制成的流動反應器已用于制藥工業中，在比較大的規模下的以安全的方式處理氟氣。值得注意的是，Jensen和同事開發了定制的SiC微反應器（內部體積470μL），以便在連續流動條件下實現Wolff-Kishner還原。通過強化連續流動法可以顯著縮短反應時間和減少肼的使用量。采用卡必醇(二甘醇單乙醚)作為高沸點溶劑(bp=245°C) ，對其進行了研究，得到了純度較高的還原產物。由于反應器內部體積較小，該方法只能實現0.85-9.3mmol/h的輸出。

奧地利的RCPE公司的連續流合成工藝中心（CCFLOW）報告了一種在連續流動條件下使用市售的模塊化實驗室規模的SiC反應器進行安全和可放大的Wolff-Kishner還原，它可為工藝生產中提供了無縫的擴展能力。因為大規模的Wolff-Kishner還原幾乎沒有文獻先例，大概是因為其反應的危險性。因此，一個可擴展和安全的連續流動過程對制藥和相關化學工業是非常重要的。SiC的高壓穩定性使得低沸點溶劑MeOH在高T/p條件下也可以使用。這種溶劑調節不僅允許高濃度的底物進料加工，并提高了生產效率，而且由于轉化比較干凈，也使得產品分離程序更加簡單。該實驗結果發表在Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2445?2455（DOI:10.1021/acs.oprd.9b00336） 上。

【實驗條件優化】

1. 釜式反應優化

在實施Wolff-Kishner還原之前，采用10 mL的 SiC反應小瓶，在釜式反應器中進行了詳細的優化研究。SiC是一種較強的微波吸收劑，它通過傳導將所產生的熱能迅速地轉移到反應混合物中，從而均勻地加熱到相當高的溫度(高達300 ℃) ，可模擬高壓釜條件。

選擇1-四氫萘酮(1) 還原為1, 2, 3, 4-四氫萘 (4) 為模型反應，對Wolff-Kishner還原(如圖2所示) 進行了深入的研究。完全均勻的反應混合物、較短的反應時間 (≤30 min) 和較高的產品純度是該方法轉化為連續流動過程的主要要求。

圖2 四氫萘酮的Wolff-Kishner還原

首先進行溶劑的篩選，以確定適合流動化處理的反應條件。通常，在采用光纖 (FO) 傳感器進行內溫控制的單模微波反應器中，分別用0.6M的1-四氫萘酮溶液、3當量KOH和1.5當量的水合肼溶液在170 ℃下加熱30min。通過HPLC分析(如圖3所示)，檢測作為副產物的水合肼中間體2、嗪中間體3、產物4和醇5。該篩選表明，含羥基溶劑對模型底物1的還原反應最高。這些結果與Szmant提出的機理有很好的一致性，表明溶劑中的羥基在還原機理中起著重要的作用。所有典型的Wolff-Kishner反應溶劑，如乙二醇、二甘醇和卡必醇，都可進行反應?？ū卮嫉霓D化率最高 (67%) ，但溶劑的高沸點 (245°C) 和低的產品純度 (17%未鑒別雜質)降低了其該反應的適用性。在低沸點溶劑中，甲醇是最好的；它提供了均勻的反應混合物，最高轉化率為4（53%），并反應的純度也很好。因此，作者認為MeOH是首選溶劑。進一步優化了該溶劑在溫度、反應時間、堿類型、試劑化學計量和濃度等方面對1-四氫萘酮的還原作用。正如預期的那樣，高反應溫度 (170 ℃) 與強堿結合導致玻璃容器在一次使用后得到顯著刻蝕。為此，在SiC微波小瓶中進行了進一步的實驗。

圖3 a)反應溫度的篩選；b）反應的在線監測

當溫度升高到190 ℃時，轉化率顯著升高，40 min后轉化率達到86%（如圖3所示）。由于反應過程中產生大量的N2氣體和MeOH的所帶來的高蒸汽壓力，微波反應器在此溫度下達到了壓力極限 (30 bar) 。與KOH和NaOMe相比，NaOH的底物轉化率略有增加。對試劑化學計量的進一步研究表明，在轉化率和試劑經濟性方面，1.5當量水合肼和3.0當量NaOH是最佳的。

副反應的處理。為了改善反應的純度，作者進一步研究了副產物和不溶性中間體的形成。由于疊氮化物3在室溫下析出并可能導致流動系統堵塞，所以它的形成可能影響連續流反應的實施。此外還有副產物的仲醇5的形成。當底物1在不同溶劑中在3當量NaOH存在下加熱時，不添加水合肼，形成相當量的醇5（如圖5所示）。此外，副產物5產生的多少與溶劑有關：iPrOH > EtOH > MeOH。當使用MeOH時，在一鍋法Wolff-Kishner還原中僅形成了2%的醇5副產物。

連續流還原。接下來，我們關注的是將優化的釜式反應轉換為一個連續流過程。為了證明碳化硅作為反應堆材料的必要性，采用不銹鋼反應堆線圈 (Uniqsis, FlowSyn) 進行了控制實驗。如預期的那樣，當在150 ° C下將N2H4·H2O的MeOH溶液泵送通過反應器時，在反應器出口處觀察到由于肼分解為氮和水或氨而立即形成的氣體。因此，所有進一步的實驗都是在使用市售的SiC流動反應器平臺 (荷蘭Chemtrix,Protrix碳化硅微通道反應器) 下進行的。

為了評價連續流動裝置的性能，以卡必醇為溶劑進行了初步試驗。因為高沸點的卡必醇（245°C）可使用相對較低的背壓（15-20 bar），出于安全原因，這是對系統進行初步驗證的首選。起步條件是根據Jensen課題組報告的情況確定的。用高壓注射器泵 (Hitec Zang,Syrdos) 以0.5 mL/min的流速從樣品回路將含有α-四氫萘酮 (0.8 M) 、3.0當量KOH、1.5當量水合肼和卡必醇的進料溶液泵入反應器，以獲得14分鐘的計算停留時間(如圖4所示) 。該反應混合物在200℃下經過了由兩個SiC板組件組成的6.91 mL反應區。

圖4 初始優化的連續流裝置示意圖

在經過處理的混合物通過系統離開之前經過可調背壓調節器（BPR）（設定為15-20巴），在另一個作為冷卻區的碳化硅模塊（3.61毫升）中冷卻至40-50 ℃。采用1mL取樣環(SL) 進行初始實驗，采用可調BPR(Swagelok, 0-70 bar) 維持系統壓力。令人驚訝的是，反應結果并不理想，不能達到釜式反應的結果（如圖5，條目1對2）。這可能是由于饋線中插入的小樣品環引起的彌散問題。通過將1毫升SL改為4毫升的SL。反應性能從49%顯著提高到74%（圖5，條目2和3）。然而，較大的取樣環和較長的停留時間都不能驅動反應完成。作者認為BPR的較大的內部體積與較低的流速可能是轉化率較低和產品分布不穩定的原因(表3 ，條目2-5) 。反應混合物在BPR內堆積，由于大量的N2氣體，導致反應混合物不可控地被排出，從而導致壓力下降。此外，較大的內部體積也可導致BPR內部擴散。實際上，當采用新型的可調BPR（Chemtrix，0－60 bar），體積僅為0.16 mL時，克服了上述問題，反應可完全轉化，得到了91%的4和9% 的5（圖5，第6項）。這一結果與Jensen和同事報道的78%的分離收率相當吻合。

在有可靠的連續流動裝置的情況下，作者試圖將反應流速提高到0.5毫升/分鐘。同樣，停留時間越短，反應性能就越差，只能實現76%的產品轉化率（圖5，第7項）。在相同的流速下，只有溫度升高到210 ℃才導致完全轉換（圖5，第8項）。但是，由于200 ℃是Protrix SiC反應器這種特殊結構的推薦溫度限值，我們決定在隨后的所有實驗中不使用高于200 ℃的溫度。由于KOH在卡必醇中的溶解度有限，通過提高底物濃度來提高生產效率也仍然是不成功的。在最佳結果的條件下進行了穩態連續流動實驗（圖5，第9項）。將進料液直接泵入反應器系統，柱層析分離純的產物4 ，收率為66%(806 mg) ，相對總產值為1.6g/h。

圖5 使用卡必醇用于優化連續流反應

以甲醇為溶劑。在200℃左右的反應溫度下，由于MeOH的高蒸汽壓力(在200 ℃下為38 bar) ，Wolff-Kishner還原反應從卡必醇 (bp=245°C) 轉變為MeOH  (bp=65°C) 顯然需要更高的背壓。為確保在這些極端溫度和壓力下高腐蝕性混合物的安全運行，制造商提供了一種定制的高T/p版本的Protrix SiC反應器。經過在強化條件下對該反應器系統的仔細驗證后，作者有信心將該反應在50bar和200 ° C下運行。對Wolff-Kishner還原研究的初始條件是基于先前優化的批量方案。采用與圖5中所述相同的設置，并用高壓注射器泵 (Hitec Zang, Syrdos) 以0.2 mL/min的流速從4mL樣品回路將含有底物1, 1.5當量水合肼和3當量NaOH的進料溶液泵入反應器。在190 ℃下，40bar的背壓（圖6，第2項）足以提供穩定的流動。然而，在190 ℃下25分鐘的停留時間太短，無法完全轉化。需要200 ℃的反應溫度和50bar的系統壓力才能實現完全轉化和穩定的流動（圖6，第4項）。

圖6 使用甲醇作為溶劑來優化反應條件

由于提高流速不能進一步提高生產效率，因此試圖嘗試較高的底物濃度。假設高濃度的反應混合物會形成大量的N2氣體，并可能導致不穩定的停留時間分布。因此，這些反應是在穩態條件下通過將反應混合物直接泵入系統，忽略樣品環而進行的。通過使用增加的運行時間，實現了一個更穩定的系統。正如預期的那樣，當濃度增加時，停留時間明顯縮短，在1.6 M的底物濃度下保持了較高的轉化率（圖6所示）。由于產生大量的N2氣體，在50巴的1.6 M的溶液中出口流無法受控。然而，在1.3 M的底物濃度下，仍然保證了產品在出口處的可靠和安全的收集（圖7所示），以81%的分離收率得到產物4 (圖7，條目2) 。盡管反應時間較長 (22 vs 11 min) ，但MeOH的產率略高 (1.7 vs 1.6 g/h) ，純度較高，而且最重要的是簡化了后處理方法。與以前報告的工作相產力可提高10倍。

圖7 大量性實驗

底物范圍。作者同時進行了底物擴展，實驗結果如圖8所示，底物擴展性良好。可以看出醛在室溫下與肼在堿存在下反應相對較快，導致了相應的肼的沉淀。因此，必須修改流設置，使用雙源方法（圖9所示）。而就二苯酮 (9) 而言，由于形成了20%的副產物，因此僅能達到80%的純度(圖8，第5項)。

圖8 該反應的底物范圍

圖9 有醛參與反應時用于合成雙源裝置

對AZD 4573前體的合成。吡唑13是制備AZD 4573的關鍵中間體。所公開的制備吡唑13的釜式反應方法為在180 ℃下用5當量的N2H4·H2O在二甘醇中處理酮12 1h，然后在150 ℃下用3.5當量的KOH熱還原2 h，以40%的收率得到產物（如圖10所示）。采用一鍋法進行微波初批試驗，用高效液相色譜法 (HPLC) 測定，得到了大量 (22%)副產物醇。因此，開發的醛類雙進料方法（見圖9）可用于連續合成。使反應時間縮短到20 min以下，使肼降低到1.5當量。用水和二乙醚萃取，可得到80%的收率，純度> 99%的關鍵中間體13。

圖10 合成AZD453中間體的步驟

【實驗結論】

1. 作者為Wolff-Kishner還原開發了一個安全且可擴展的方法。成功的關鍵是使用由碳化硅制成的連續流動反應器，能夠在非常高的溫度和壓力下使用水合肼和氫氧化鈉。在生產規模級別，高溫處理水合肼是非常危險的，因為它是一種揮發性，毒性和高度爆炸性的氣體。本文提出的實驗室規模連續流動工藝消除了釜式反應器發生劇烈爆炸的風險，從而提供了以安全的方式擴大工藝規模的方法。此外，頂空的消除增加了液相中肼的濃度，與間歇法相比，避免了使用過量的肼。

2. 使用甲醇作為溶劑可望成為節約成本的一個額外因素，特別是在后處理方面。由于產物較高的純度和簡單的蒸發可直接去除甲醇，可以通過萃取精煉工藝簡化產物的分離，從而為利用在線萃取策略實現Wolff-Kishner完全一體化還原提供了可能。

3. 此外，還開發了一種雙進料工藝，允許在添加堿之前預形成液體混合物。該方法也適用于合成AZD 4573前體。

4. 最后，作者以1-四氫萘酮為模型底物，進行了長程還原反應。8小時內生產了13克材料，證明了這一方法的穩定性。為工業化生產提供了有效的參考。

【原文】

Org.Process Res. Dev. 2019, 23, 2445?2455（DOI:10.1021/acs.oprd.9b00336）

【荷蘭Chemtrix 公司簡介】

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業的研究和生產的流動化學合成系統，擁有從應用于研發階段的低通量微通道反應器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產階段的高通量微通道反應裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現從研發到生產的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是世界領先的連續流化學合成技術和連續流動化學合成儀器的供應商，在流動化學領域擁有多項專利技術，公司擁有世界一流的應用研究團隊，總部設在荷蘭，應用研發部門Chemtrix R&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持，Chemtrix除了提供流動化學反應系統產品以外，還提供以下服務：

1、合同研究、研發外包

2、化學可行性研究

3、工藝優化

4、放大研究

5、設備工藝研究

6、合同制造

7、培訓

反應器采用玻璃材質或無壓燒結碳化硅材質，化學兼容性強，Chemtrix產品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發到生產階段各種用途的流動反應合成系統。

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

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阿斯利康、奧地利制藥工程中心RCPE案例】用Protrix碳化硅連續流反應器進行極端工藝下的可放大Wolff-Kishner還原