《FDA工業連續化生產指南》原文譯件( 三）

本文為2019年2月FDA頒布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻譯而來，原文件可從FDA官網下載：

https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可直接在本文末下載。

工業連續化生產指南的若干質量考慮¹

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)

說明：本指導文件僅供建議說明之用。

本指導文件草案定稿后，將代表食品藥品監督管理局（FDA或機構）對這一主題的當前想法。它不為任何人確立任何權利，也不對FDA或公眾具有約束力。所有其他的滿足適用法規和規章的要求方法也可以使用。若需討論替代方法，請聯系標題頁上所列出的負責本指南的FDA工作人員。

D. 藥品質量體系的修訂考量

為在現有設施中實現連續化制造，應評估藥品質量體系(PQS)以及相關要素，以確定是否應該修改PQS中的條款。例如，為了支持連續化制造工藝所可能需要新增或修訂的附加規程，包括：

◆ 處理實時發生的計劃內和計劃外的過程干擾，包括相關的調查

◆原材料和在制材料調查

◆ 過程中物料轉移策略，包括拒絕整批物料的標準

◆變更管理方法并需要維持有效的糾正措施和預防措施（CAPA）系統

◆PPQ協議和持續過程驗證方法，包括過程穩健性，實際產量以及多變量跟蹤和趨勢

◆ 設備資質和維護

◆ 在整個制造運營和質量決策過程中使用正式和非正式的質量風險管理原則

在開發連續化工藝中，可能產生這些PQS修訂考量，以支持知識管理、控制策略和監控計劃的開發以及過程驗證活動。

生產現場應在質量、藥品開發、生產運營、設備/工程支持和監管事務組織方面建立適當水平的持續生產專業知識，并且可能需要額外的培訓²⁷。如果需要在連續化生產操作方面進行額外的培訓，培訓后應有效得讓每個小組根據科學、風險和質量原則做出決策。

由于連續化制造過程的設計和實施是一項多學科的工作，因此建議在質量決策方面采用綜合交叉團隊方法。例如，質量部門和技術開發職能部門應提供不合格材料轉移點設計的輸入，以及干擾后調整連續化操作方法的標準操作程序。

E. 大量生產

在典型的釜式生產過程中，生產放大的效果受到設備尺寸的增加影響。而連續制造過程可以提供幾種不同的放大模式。應仔細檢查每種擴大方法，以識別風險，并進行研究以避免風險，以及得到支持大量生產計劃所需的實驗數據。

連續化制造的優點就是用于工藝開發的設備是已經商業化制造好的。當使用相同的設備時，可以通過以下方法實現反應規模的增加：

a. 在不改變質量流速的情況下增加運行時間-這通常是連續化工藝的最簡單的擴大生產規模的方式，因為它對制造工藝改變的很少。該方法的風險通常與集成設備、分析儀器和計算機系統（如數據存儲）在較長時間內的運行負荷以及清潔有關。隨著運行時間的增加，設備“死區”、材料堆積、設備移變和在較短運行時間內未觀察到的瞬態干擾問題可能會凸顯出來。

b. 增加質量流速-質量流速的變化導致過程動力學和停留時間分布的變化。因此，工藝的許多方面也都會發生變化，如工藝參數和控制、取樣頻率和尺寸、材料可追溯性、干擾后的指定拒收數量、批次特定的自動化指令文件以及工藝限制因素，應酌情進行評估和調整。

c. 增加運行時間和質量流量——與（a）和（b）相關的風險也會產生。

擴大規模也可以通過另一種的方法實現，在這種方法中，同一設備的兩個或多個單元并行運行。當需要增加規模時，或者當用于某些單元操作的設備由于相對較長的停留時間而形成瓶頸時，這種擴大規模的方法可能是適當的。這種方法的挑戰在于維持并聯裝置（如反應器）之間的均勻流動分布、數據采集和存儲以及材料可追溯性。

一些連續化工藝也可以通過增加設備尺寸來擴大規模，就好比于釜式生產的過程一樣。放大生產的工程原理需要注意，如在放大過程中控制、取樣、可追溯性和材料轉移緩沖區等問題。

1. PQS監督

有效的PQS確保生產方法的合理變更，如采用運行時間增加或其他擴大規模的方法，則應通過工廠根據變更管理方法所進行的評估²⁸。應該利用現有的產品和流程理解來評估變更，以確定變更的適用性，控制策略的充分性，剩余的風險和相關的緩解策略，以及計劃和執行哪些類型的新驗證研究以支持變更?？梢栽诂F場檢查期間評估這些變化。

2. 擴大規模的批準后備案策略

對于應用產品，變更控制可能會導致對最終產品質量潛在的影響與變化復雜性，我們可以去確定一種適當的批準后申報策略。在該策略中，所提交內容應包括有關如何評估擴大規模的足夠詳細信息，比方說測試和抽樣，驗收標準以及支持變更的實驗進行次數。比較性協議也可以用于大量生產產品（例如，流速改變）。由于變更的復雜性可能會對成品質量產生重大影響，因此事先與FDA商討可能起到有效的作用²⁹。

僅通過增加運行時間來增加批量大小，而不改變已批準的生產工藝、范圍和設備是連續化制造工藝中最常見放大方法，但仍然存在如上所述的風險。具有強大PQS的公司，并且其應具有一定該產品的連續化制造經驗或具有其他適當類似的連續化制造工藝經驗的，可以在PQS的管理下通過增加運行時間來擴大生產規模，而無需補充審批或比較性協議。

F. 穩定性

在釜式生產和連續化加工之間，證明成品藥保質期內足夠穩定的監管目的不會改變。然而，在制定穩定性考量時，我們應考慮到兩者的一些差異。

如《新藥物和產品的工業Q1a（r2）穩定性試驗指南》所述，至少應提供三個主要批次的藥物產品的穩定性研究數據，如有可能，應使用不同批次的藥物原料生產。申請人在使用連續化制造工藝制備藥品申請時也可以采用這種方法。主要穩定性批次可通過較短的生產運行時間生產，前提是當工藝在較長的運行時間內運行時，已經建立并保持著控制狀態。除此之外，穩定性樣品也可以從一次連續制造中獲得，在該次生產中，可以通過改變生產方式（例如，通過按順序引入不同批次的輸入材料）來捕捉到其對于穩定性影響的相關信息。

G. 將現有釜式工藝過渡到連續化生產

在某些情況下，可能會在監管提交中提出連續制造工藝，而使用不同的工藝（例如釜式工藝）來制造臨床、生物等效性、注冊穩定性與商業批次藥物。公司可能是希望在開發的后期引入一個連續化的工藝，或者把它作為批準后才變更制造方法的方案。

從釜式生產到連續化生產的變化是科學工作原理的變化，它可能導致產品和工藝設計的許多方面的變化，如設備、工藝參數和控制策略。因此，對于連續生產過程的批準后變更，最合適的歸檔策略通常是預先核準后補充（PAS）。并且鼓勵與FDA討論提議的變更和橋接策略，以便在進行研究之前獲得反饋³⁰。

對從釜式生產過渡到連續生產的評估應包括單個單元操作、工藝參數、設備、CQA和控制策略等內容的互相比較。在連續化過程中使用與釜式過程相同的單元操作和投料配比的情況下，產品質量屬性（例如，多晶型、溶解、雜質和穩定性）變化的風險可能較低，證明其體外等效性可以支持這種變化的可行性?？赏ㄟ^比較批數據證明體外等效性，包括（但不限于）理化性質（例如，多晶型和粒徑）、雜質概況、藥物釋放概況和工藝過渡穩定性數據。然而，在某些情況下，從釜式生產轉換為連續化生產過程可能會使用重大創新的方法。例如，連續化過程可以引入一種改變結晶形方法進而產生新型晶體的方法。這種變化可能帶來很高的風險，因此可能需要進行更多的體內生物等效性研究。由于這些變化很可能影響已批準產品的安全性、有效性以及其他方面，因此建議事先與FDA進行深入討論³¹。

腳注和參考文獻

1. 本指南由食品藥品監督管理局藥品評價研究中心藥品質量辦公室編制。

2. “系統”是由一系列兩個或多個單元操作組成的綜合過程。

3. 見FDA’s Strategic Plan for Preventing and Mitigating Drug Shortages (October 2013) at: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/UCM372566.pdf.

4. 見See Pharmaceutical cGMP’s for the 21st Century: A Risk-Based Approach (September 2004) at: https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/manufacturing/questionsandanswersoncurrentgoodmanufacturingpracticescgmpfordrugs/ucm176374.pdf

5. 見guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006) and Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009).

6. 見Pharmaceutical cGMP’s for the 21st Century: A Risk-Based Approach (September 2004) at: https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/manufacturing/questionsandanswersoncurrentgoodmanufacturingpracticescgmpfordrugs/ucm176374.pdf.

7. 見guidances for industry ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development (November 2009), ICH Q9 Quality Risk Management (June 2006), and ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems (April 2009).  我們定期更新指南。為了確保指南是最新版本，請查看FDA藥物指南網頁，網址為https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

8. 參考 21 CFR 211 subpart F, Production and Process Controls for related regulations.

9. 見guidance for industry ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development (November 2009) 中對控制策略的定義

10. PAT工具詳見guidance for industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (September 2004). 本指南中描述的PAT工具包括光譜和化學測量工具，以及非光譜源和軟傳感器。ASTM E2629過程分析技術（PAT）控制系統驗證標準指南可能是另一個有用的文件。

11. 見guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009).

12. 請參考section III.D, Additional Pharmaceutical Quality System Considerations.

13. 見guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009).

14. 見guidance for industry Q9 Quality Risk Management Development (June 2006).

15. 連續性控制的定義，可見guidance for industry ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009).

16. 見21 CFR 211.110(c).

17. 見 21 CFR 211.192.

18. 與釜式生產一樣，產量應作為判斷是否需要對整批產品進行調查的一個標準。

19. 見 21 CFR 211.192.

20. 見 ICH QIWG Points to Consider (12/6/2011), http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_9_10_QAs/PtC/Quality_IWG_PtCR2_6dec2011.pdf.

21. 請參考draft guidance for industry Development and Submission of Near Infrared Analytical Procedures (March 2015) at https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM440247.pdf.

22. 見21 CFR 211.165

23. 見21 CFR 211 subpart D, Equipment.

24.有一些行業標準有助于驗證自動化系統。例如，請參閱國際制藥工程學會（ISPE）自動化系統驗證指南（GAMP）或系統工程中“v-model”進程。

25.例如，根據21 CFR 211.188（b）（11），自動化執行的重要步驟必須由人進行檢查。因此，關鍵制造步驟可能需要操作員確認（例如，一旦建立了控制狀態，就需要確認產品收集的開始）。

26. 見21 CFR 211.180(e).

27.當企業選擇使用合同制造組織時，這些考慮因素仍然適用。

28.變革管理計劃的要素可見 guidance for industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (September 2006) 與 guidance for industry ICH Q10 Pharmaceutical Quality (April 2009).

29. 參見 guidance for industry Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization (September 2016).

30. 見注29

31. 見注29

32. 參考文獻

Allison G, YT Cain, C Cooney, T Garcia, TG Bizjak, O Holte, N Jagota, B Komas, E Korakianiti, D Kourti, R Madurawe, E Morefield, F Montgomery, M Nasr, W Randolph, JL Robert, D Rudd, D Zessa, 2014, Regulatory and quality considerations for continuous manufacturing, May 20-21, 2014, Continuous Manufacturing Symposium, J Pharm Sci, 2015;104(3):803-812.

European Medicines Agency Guideline on Real Time Release Testing (October 1, 2012), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/04/WC500832 125401.pdf (accessed on October 4, 2018).

International Society for Pharmaceutical Engineering Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) Good Practice Guides, www.ispe.org.

Kourti, T, J Lepore, L Liesum, M Nasr, S Chatterjee, CMV Moore, et al., 2014, Scientific and Regulatory Considerations for Implementing Mathematical Models in the Quality by Design (QbD) Framework, Pharmaceutical Engineering, 34(6):1-21 (Published November/December 2014) (Online Exclusives) (accessed on October 4, 2018) (https://ispe.org/sites/default/files/pe/online-exclusives/14ND-online_Kourti.pdf).

Nasr, M, M Krumme, M Yoshihiro, L Trout Bernhardt, C Badman, S Mascia, CL Cooney, KD Jensen, A Florence, C Johnston, K Konstantinov, SL Lee, 2017, Regulatory Perspectives on Continuous Pharmaceutical Manufacturing: Moving from Theory to Practice: September 26-27, 2016, International Symposium on the Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals, J Pharm Sci, (https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.06.015).

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