【Northeastern University案例】微通道連續流技術搭載[3+2]反應：高效合成三唑類中間體

三唑類化合物及其稠環衍生物可作為藥物化學研究中一類重要的藥效團，目前國際上有幾種三唑類藥物已經上市，還有更多的藥物正在開發當中。其中，比較有代表性的是由阿斯利康公司開發的，2011年被FDA批準的一種新型抗血小板藥物Brilinta（ticagrelor），其結構式中含有三唑并嘧啶環，結構如圖1所示。

圖1 Brilinta (ticagrelor)的結構，其中包含三唑并嘧啶環的結構

而三唑類結構在藥物化學所被廣泛的使用，這與Sharpless的貢獻是分不開的。疊氮化物與炔在銅的催化下發生Huisgen環化反應，這種方法直到今天都是獲得1,2,3-三唑衍生物的最有效途徑，并逐漸被推廣形成如今我們所說的“點擊化學”。“點擊化學”技術也帶動了合成化學、高分子化學和生物化學相關領域的高速發展。

由于在三唑類化合物中使用了疊氮化物，因而在大規模的制備中，風險評估與降低是至關重要的，而連續流技術的使用可以有效的解決上述難題。連續流技術作為一個高速發展的領域，具有多種明顯的優勢：其一，由于連續流設備高的表面積體積所表現出的優越的混合能力，這會使得反應更加有效的進行，而且反應的溫度可以高于溶劑的沸點；其二，系統的加熱特性使得連續流反應控溫效果更好，反應的重現性也更高；其三，連續流技術的使用有助于減少廢物，降低直接處理危險反應物的風險；其四，流動化學反應的性質還使得在工藝研究的過程中，小試時優化好的反應條件可以直接擴大化生產，這個特性在原料藥生產研發中很有意義。

圖2 運用于三唑化合物連續流反應器：a）兩步一鍋法，b）相繼投料法

盡管連續流技術已被證明是疊氮化物合成的一種高效方法，但是在制備和處理大量有機疊氮化物的過程中，仍舊可能存在諸多的危險。為了解決這個問題，Northeastern大學的Jones教授通過兩步一鍋法（如圖2a所示），向流動反應器中原位產生的有機疊氮化物通入氰乙酰胺直接生產三唑，反應的轉化率高，底物拓展性好，并通過圖3所示的路線，合成了Brilinta的類似物27。

圖3 Brilinta類似物的合成路線

首先，作者驗證了連續流系統中芐溴1到疊氮2的可行性，作者使用了荷蘭ChemtrixBV公司的Labtrix S1自動化連續流反應系統，并使用了T-mixer微反應器。在低于100 ℃的溫度下，該反應在幾分鐘內既可以當量進行。

作者繼續驗證了連續流系統中疊氮2到三唑3的可行性，同樣在優化條件后，該反應可以當量反應（如圖4所示）。并且基于上述研究，很容易探討了從芐溴1到三唑3兩步一鍋法反應的條件（如圖5所示）。

圖4連續流系統中疊氮2到三唑3轉化的條件優化，（A）中的反應為500s下的，（B）中反應溫度為80 ℃

圖5 兩步一鍋法在反應保留時間（A）45s和（B）225s下轉化率和溫度的關系

作者同時探討了三唑形成過程中，氰乙酰胺與氫氧化鈉加入的當量。值得注意的是，在連續流的條件下，反應在加入1當量時就已經取得了較好的轉化率，其轉化效果基本上與釜式反應中加入兩個當量的結果相同（如圖6所示）。

圖6 兩步一鍋法中氰乙酰胺與氫氧化鈉加入的當量與轉化率的關系

作者同時探究了反應的底物譜（如圖7所示），使用兩步一鍋法作者可以成功的獲得三唑產物6，8，17，22，而其余的方法則可通過相繼投料的方法得到（如圖2b所示）。在兩步一鍋的方法中，芐溴1原位生成疊氮的保留時間是2.5 min，三氮唑的保留時間為1.9 min，總反應時間僅為4.4min。這比相繼投料法反應的總時長（10.2 min）要短很多。

從底物擴展取代基的角度，由于氯代底物的疊氮在有機溶劑中的溶解性不好，因此相繼投料法就容易導致不溶體系的產生，而兩步一鍋法由于水含量的提高，使得疊氮化物的溶解性提高，反應進行的很順利。對于含硫底物9和11而言，由于反應中產生硫鎓離子使得反應的轉化率降低，而對于底物23，烯丙基也可能參與[3+2]反應也會導致低產率情況的發生。

圖7 兩步一鍋法[3+2]三唑合成反應的底物篩選結果

為了更突顯該連續流方法在三唑類原料藥合成中的利用價值，作者將上述反應的產物繼續通過流動化學的方法轉化成三唑并吡啶4，并通過氯代、選擇性胺化、硫代三步得到了終產物Brilinta的類似物。作者同時驗證了以溴甲基環戊烷為原料，同樣可以完成上述連續流轉化，說明了該技術在原料藥合成優化應用中的可行性。

結論：

1. 連續流技術是生產三唑類化合物一種高效、安全的方法，底物適應范圍很廣。

2. 采用微通道反應器，兩步一鍋法避免了疊氮化合物的分離，保障了大量生產中反應的安全性。

3. 該技術可用于高效合成Brilinta的類似物，這對于API和終藥物的生產具有指導意義。

參考文獻

Sadler, S. , Sebeika, M. M. , Kern, N. L. , Bell, D. E. , Laverack, C. A. , & Wilkins, D. J. , et al. (2014). A facile route to triazolopyrimidines using a [3+2] cycloaddition and continuous-flow chemistry. Journal of Flow Chemistry, 4(3), 140-147.

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