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FDA工業連續化生產指南譯文（二）
本文為2019年2月FDA頒布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻譯而來，原文件可從FDA官網下載：
https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可在本文末直接下載。
工業連續化生產指南的若干質量考慮1
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
February 2019
Pharmaceutical Quality/CMC
Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)
說明：本指導文件僅供建議說明之用。
本指導文件草案定稿后，將代表食品藥品監督管理局（FDA或機構）對這一主題的當前想法。它不為任何人確立任何權利，也不對FDA或公眾具有約束力。所有其他的滿足適用法規和規章的要求方法也可以使用。若需討論替代方法，請聯系標題頁上所列出的負責本指南的FDA工作人員。
III. 質量考量
連續生產過程中有關控制策略的幾點建議：
4． 實時放行檢測
使用PAT工具對連續生產的過程進行監控，可以在生產過程中生成大量的實時過程和質量數據，其可用于支持RTRT。雖然RTRT不是是連續化生產工藝所必須滿足的監管要求，但我們仍舊鼓勵RTRT技術，并將其應用到部分或所有成品質量屬性的測試，以供批量放行。
當采用RTRT技術作為控制策略的一部分時，應特別注意其采樣策略。RTRT技術包括online、at-line和inline采樣三種模式。所選用的采樣量或采樣頻率應能有效代表該批次，并且該方法應根據具體數據（如置信度和覆蓋率）提供的質量保證采用適當的統計方法驗證其有效性。對于高頻采集的數據，應采用大樣本量的統計方法，以改進批次的驗證方法。RTRT計算還應考慮在多批次活動中觀察到的CQA差異，以同時考慮批次內和批次間的差異。此外，應制定RTRT計劃，以解決PAT數據中的潛在差距（例如PAT設備故障）。
模型也可用于支持RTRT。根據ICH QIWG中“模型在設計質量中的作用”（QbD）一節中概述的標準，RTRT的所使用的模型被視為高影響模型20。比方說這些模型可以作為預測釋放溶解的多變量模型以及與NIR程序相關的校準模型進而用于進行含量均勻性和分析釋放測試。ICH QIWG為高影響模型的開發、驗證、生命周期維護和文檔分類方法提供了指導。
以下是RTRT技術的有關質量屬性和注意事項實施示例：
5. 制造質量規范
根據21 CFR 314.50（d）和21 CFR 211.165（a）制造的產品需要成品制造質量規范。制定連續制造工藝規范的方法應遵循ICH Q6A和B，并特別考慮取樣方法。如上一節所述，鼓勵使用RTRT，因為這項技術的取樣方法對于該批次而言更具備代表性，并成為生廠商們可以使用的更好的預測統計工具。如果采用RTRT代替離線、終端的產品測試，在制造規范中還應包括監管離線分析的方法和相關驗收標準，用于評估產品在保質期內的質量。
6. 設備
使用連續化制造工藝往往可能需要更長時間運行設備，以達到預定的批量大小。由于污垢或正常磨損，設備性能可能在同一運行期間或多次重復運行后逐漸下降。這種性能的下降可能不會在短期開發運行中被觀察到。因此，連續化制造的設備要在鑒定、維護和清潔方面有更多的考量。
設備合格鑒定應涉及單個單元操作和集成系統。集成連續化設備的鑒定應證明設備滿足其預期用途23。鑒定合格書中應反映預計運行條件，包括流量、壓力、速度和連續運行的時間。質量部門應建立設備性能和穩定性的驗收標準（如參數變化和便宜，以及無有害事件發成的可能），以支持連續化制造工藝的開發和運行。在設備合格鑒定期間，設備部件的功能性應對某些特定的情況進行評估，包括可用于檢測干擾和執行材料轉移（如強制擾動）等情況。
在整個產品生命周期中，控制策略的制定和維持方面應注意考察設備故障模式，保障設備的所有異常性能均可以被檢測和調查，并包括適當的糾正方法。設備維護和校準程序應在持續監測設備性能和其他可用信息（例如，設備經驗、設備設計、開發過程中所獲得的知識和鑒定結果）的基礎上制定和更新。過程監控策略應包括一些性能指標，包括鑒定經驗以及對潛在故障模式的理解。這也有助于在需要維護或清潔之前確定系統線路的最大運行時間。
清潔方法應根據從開發型實驗和擴大生產（例如增加生產運行時間）的研究過程中所不斷獲得的理解體會來制定，然后定期驗證以確認持續有效性。清潔方法應建立在操作期間和拆卸后對材料進行密切監控的基礎上，并應包括以下，比方說，檢查設備、管道、過濾器和儀器（例如，在線分析儀和傳感器）上的材料滯留和堆積，操作期間處理線上的材料降解、化學成膜和微生物生長等。清潔驗證過程中評估的條件應考慮到基于產品質量風險或工廠制造的其他產品污染風險的預期最壞情況（如延長生產運行時間）下的潛在失效模式（如污染）。
批量和生產方法應根據集成生產線的維護和清潔要求制定。一般來說，應根據運行時間、加工材料數量、工藝條件或偏差歷史以及產品變更（如適用）確定連續化制造過程的清潔頻率。作為生命周期管理的一部分，應定期評估和更新預防性維護時間表、設備監控以及在兩次清潔之間的時間、操作限制（例如，正在處理的材料數量）。
7. 系統集成化、數據處理和管理
為了使實時過程監控以及決策制定可行，集成設備和控制策略需要一個強大的自動化平臺來協調生產。由于在連續化運行中有的時候必須盡快做出決策，因此質量部門的監督很大程度上依賴于自動化系統的數據并進行操作。因此，應將常規操作和物料處置決策集成到自動化控制系統中。
自動化系統的設計和驗證，以及其與整個集成設備系列的性能鑒定，都是至關重要的。過程控制功能和質量單元監督都應是系統和軟件設計的一部分24。當集成來自多個供應商的設備和軟件時，應多加注意（例如，系統間編碼是否兼容）。在自動化系統和制造設備的集成性能鑒定過程中，必須演示整個系統的功能，包括引入干擾或誘導故障模式，以確保系統正常無虞。
精心設計的軟件及其相關驗證、設備鑒定、質量決策的集成和自動化維護能夠將連續化工藝中操作員干預程度降至最低25。作為控制策略的一部分，應在ENS的自動化系統中加入警報功能。確保系統在預定的范圍內繼續運行。應對警報采取的措施應與觸發事件的嚴重程度相稱。質量單位應確定針對特定的警報類別，提前采取相對應的適當的措施，例如，操作員觀察、操作員干預或自動轉移材料。應提前制定處理警報或警報類別的標準操作程序（SOP），并調查觸發警報的潛在原因及問題。
電子數據和數據系統必須符合21 CFR第11部分和適用部分部分211。適用于電子數據所應注意的因素可能包括（但不限于）以下：
自動控制系統一般都是連續化工藝批處理記錄的主要來源。自動化控制系統所形成的數據報告和審查考慮因素應包括（但不限于）：
C. 工藝驗證
這些指南《工藝驗證：一般原則和實踐》以及ICH Q8、Q9和Q10適用于連續化制造工藝。對于這些類型的制造工藝，能夠評估實時數據，以維持在既定標準內的操作，從而生產出具有高質量并具備其預期擁有的所有屬性的藥品，這是工藝驗證的一個組成部分。使用連續化制造工藝的生產商們可能會發現，某些工藝驗證階段比釜式工藝更具并行性和相關性（例如，工藝設計和設備鑒定）。在一定程度上，是因為連續化制造過程的開發通常使用商業規模的設備，而釜式工藝的開發過程中通常遇到的設備尺寸放大問題現在也變少了，所以說連續化工藝表現出了其顯著的優勢。在下文的第2和第3階段中，可能會有一些活動更適合在第1階段執行。例如，在某些第一階段驗證研究之前進行設備合格鑒定可能更為合適，因為這些研究也可以用來于證明在商業及的大規模生產中的批間和批內可變性（即，過程性能鑒定（PPQ））。也就是說，應該先確保設備正常運行，再來生成滿足PPQ某些預期的數據。此外，為了更好地理解批間和批內的可變性，在開發初期，過程監控策略的設計時也應考慮在產品的整個生命周期（階段3）中對商業級大規模連續化工藝驗證的監控需求。
1. 第一階段-工藝設計
第一階段的工藝設計應包括設計工藝方法并制定控制策略。相應的研究和決策焦點也已經在第III.B.節中討論過了，比方說設備和自動化系統的設計、輸入材料屬性的評估、過程動力學和可變性、材料轉移戰略或程序的制定、過程監控和控制以及其他控制戰略要素。對工藝路線的開發提供了對制造過程和操作質量預期方面有了一個基礎性理解，對于在第2階段驗證過程的穩健性至關重要。
2. 第2階段-工藝驗證
集成設備和自動化控制系統的工藝驗證對于確保連續化工藝性能的穩定至關重要?？紤]到集成設備、工藝設計和控制策略的相互關聯性，設施設計和公用設施和設備驗證通常更適合在第1階段執行。此外，有關設備和自動化系統性能及其可變性的信息將通知PPQ協議設計。由于設備和自動化的可靠性能對PPQ至關重要，因此在啟動PPQ之前，生產商應評估他們連續化制造工藝的經驗是否足夠充足。
在完成過程開發和集成設備自動化鑒定之后，第二階段的第二部分PPQ表現出了對制造過程的穩健性和控制策略的充分性。PPQ協議的設計應能夠評估已知可變性的產生原因，包括連續制造過程特有的可變性來源（例如，失重補償給料器引起的質量流量波動），并應利用從工藝設計和設備合格鑒定中所掌握的知識進行優化。
在生產過程中，PPQ還應表現出在一段時間內的再現性（從啟動到關閉以及從一批到一批）。因此，制造商應制定工藝穩定性措施和相關驗收標準，將其作為PPQ協議的一部分。通過建立設備性能標準，以識別設備問題和偏差，因為這些問題和偏差會反應設備設計或性能鑒定的是否達到要求。同時，應建立評估過程穩健性的指標（例如，參數穩定性/方差和實際產量）。
設計一次初步的PPQ研究，目的是用于檢查運行時間及制造周期，并其結果應代表首次生產產品的預期的商業運行時間。當運行時間延長時，集成的連續化制造工藝可能會遇到不可預見的一些變化，如過程移變，設備疲勞和材料積累。第一階段的過程理解和控制策略設計和第二階段的設備鑒定經驗可以用來證明所提議的PPQ運行時間足以準確地捕獲預期的過程變化，從而證明批內過程的穩健性。同樣，對于想要接連運行運行的批次（即連續批次），PPQ的設計應能夠捕獲與接連過程相關的可變性。在產品生命周期的后期階段，需要進行額外的PPQ研究，以支持更大的批次量靈活性，從而更有效地滿足患者的需求。
PPQ期間關鍵中間產品或成品質量屬性的抽樣計劃（online, at-line, or offline）應足以驗證整個生產過程中生產的材料質量是否一致。工藝參數和質量屬性的可變性程度和持續時間應作為PPQ協議的一部分進行評估，并應證明其評估的合理性。對于釜式過程，PPQ通常比常規商業生產具有更高的取樣水平、附加測試水平和更嚴格的工藝性能審查能力。在PPQ期間使用過程參數和質量屬性的高頻監控的連續化制造過程甚至不需要額外的監控。
PPQ應包括過程中通常會發生的干預措施（例如，在預先確定的時間間隔內更換PAT探頭、給料器重新填充或換班）。如果在PPQ期間確實發生了干擾動作，PPQ研究應確認自動化系統、操作和質量單位能否按照預期和既定程序識別事件、進行材料轉移和/或工藝糾正。
3. 第三階段-連續化工藝性能驗證
連續化工藝驗證（CPV）提供了一種持續的保證，使工藝在商業制造過程中保持控制狀態。連續化制造工藝中中采用的in-line, on-line, or at-line測量常規應用有助于收集、分析和趨勢產品和過程數據。
CPV包括一個持續的程序用來收集和分析與產品質量有關的過程數據26。收集的數據應包括相關的工藝參數、設備性能指標以及輸入材料、過程中材料和成品的質量屬性。計算機斷層掃描。數據分析和趨勢分析應包括：
通過數據分析和趨勢分析可以收集到有關產品和過程的知識，這些知識應該被用于促進持續的過程驗證、啟動過程改進（例如，改進控制策略）和支持批準后更改等工作。
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