FDA工業連續化生產指南譯文（一）

本文為2019年2月FDA頒布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻譯而來，原文件可從FDA官網下載：

https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可在本文末直接 下載。

工業連續化生產指南的若干質量考慮¹

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)

說明：本指導文件僅供建議說明之用。

本指導文件草案定稿后，將代表食品藥品監督管理局（FDA或機構）對這一主題的當前想法。它不為任何人確立任何權利，也不對FDA或公眾具有約束力。所有其他的滿足適用法規和規章的要求方法也可以使用。若需討論替代方法，請聯系標題頁上所列出的負責本指南的FDA工作人員。

I. 簡介

本指南提供了當前FDA關于由藥物評價和研究中心（CDER）監管的持續化生產小分子、固體口服藥物產品質量考慮的想法和信息。該指南描述了幾個關鍵的質量考慮因素，并提出了關于申請人應如何在新藥申請（NDAs）、簡化新藥申請（ANDAs）中處理這些考慮的建議，以及指導如何通過連續化生產工藝生產的小分子固體口服藥物產品。FDA支持正確合理的使用連續化技術開發制造藥物及其所有成品劑型，包括其在NDAs、ANDAs、藥物主文件（DMFs）、生物制品許可證申請（BLAs）和非處方藥（OTC）申請中的應用。本指南中所述的科學原理也可適用于用于這些藥物的連續制造技術。然而，本指南并不推薦在BLA下使用連續化生產技術制造生物產品。

在本指南中，FDA認為，“連續化生產”指的是輸入材料被連續地輸入、轉化，且加工后的產物可以被連續地從系統中移除的方法²。此描述即可適用于單個的單元操作，也適用于在生產過程中使用一系列的連續化單元操作。也就是說，連續化生產是一個綜合性的方法，可以其中一步采用連續化，也可以整個過程都是連續化的。

本指南側重于描述連續化生產中的科學和監管的考慮。這些考慮因素包括工藝動力學、釜式反應解釋、控制策略、藥品質量體系、規模擴大、穩定性以及現有釜式生產與連續制造之間的連接。連續和釜式工藝的同時使用的建議沒有涵蓋在本指南中，讀者應參考其他FDA和國際協調委員會（ICH）指南文件了解此類信息。

食品和藥物管理局的指導性文件并不具備像在法律上強制執行的義務，而是描述了FDA對當前對這一主題的想法。除非引用了具體的法規或法定的要求，否則應僅將其視為建議。在FDA指南中使用“應該”一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是強制的。

II. 背景

FDA致力于促進醫藥創新與現代化，這是FDA以促進公共衛生發展為使命的一部分。正如FDA在改善藥物短缺戰略計劃中所指出的，我們希望這些努力可以有助于改善藥物短缺的現狀³。在2002年，FDA發起了一項題為“21世紀的藥物cGMPs：基于風險的管理方法”的倡議，以鼓勵實施現代、科學和基于風險的藥物質量評估體系⁴。該倡議的目標是在確保監管審查合規的基礎下通過政策支持制藥工業的持續創新。自該倡議公布以來，食品和藥物管理局一直致力于推動制造業的高效、靈活發展，即在不過度監管的情況下生產高質量的藥品。

FDA支持采用現代制造技術來提高產品的整體質量。FDA認識到，連續化制藥技術是一種新興技術，能夠實現藥物現代化，并為整個行業與患者帶來潛在的利益。例如，連續化生產可以通過使用步驟少、加工時間短的集成工藝來改進藥品生產；并且比傳統的技術需要更小的設備占地面積；可以進行后續開發（例如，設計質量（QbD）和使用工藝分析技術（PAT）和模型）；實現實時產品質量監控，以及操作靈活，生產規模易于調節，可大可小，這方便適應不斷變化的供應需求，這種操作靈活性同時也會減輕一些審批后的監管任務。因此，FDA認為，在藥品生產中采用連續流技術生產將提高藥品的生產質量，降低生產成本，使得“病者有其藥”的目標早日實現。

III. 質量考量

A. 連續流生產中的一些關鍵概念

1. 過程動力學

理解產品及生產過程對于風險管理而言是很有必要的⁵。不論在傳統的釜式反應還是連續流工藝生產中，我們都應該對整個工藝過程了如指掌，以便對工藝進行更好的科學及風險管控并提升產品的質量⁶。

不同于釜式工藝方法，連續化工藝使用的是動態的系統。在正常運行期間，一組關鍵工藝參數及質量屬性接近目標值，但不是處于穩定狀態。在正常運行期間可能會發生瞬時干擾。這些干擾通常小到可以很好的控制（即保持在所需的范圍內）。當一個過程處于瞬間狀態時，例如在啟動和關閉過程中，或從一個操作條件到另一個操作條件的變化，以及由于設備故障或材料屬性的意外變化等原因，可能會發生更大的過程參數和質量屬性變化。將過程動力學理解為材料屬性（例如效價、材料流動屬性）、過程條件（例如質量流速）、設備設計元素（例如連續攪拌機的葉片類型）以及材料可追溯性（在整個系統中保存和訪問材料的身份和屬性的能力）的函數。這些知識對于識別和降低產品質量風險至關重要。因此，由于連續性工藝的動態性，其風險評估除了考慮各獨立單元的操作外，還應加深對一整套集成綜合系統的過程理解。

我們應當采用科學正確的方法來描述材料在該過程中是如何流動的。通過描述在單個單元操作及集成系統中的停留時間分布（RTD）是一種常見的方法。RTD描述了質量或流體元素在一個過程中的停留時間，并且可以由示蹤實驗、在線過程測量產品屬性與過程建模的方法測得。RTD的形狀反映了該系統內軸向分散或反向混合的程度，而這些因素又影響了干擾的傳遞、材料可追溯性和控制策略（例如材料轉移和取樣頻率）。RTD取決于如下幾個因素，如輸入材料屬性、質量流量、工藝參數以及設備設計和運行方法。了解RTD在計劃條件范圍內的變化，以及在額定或目標運行條件下的RTD特征，對設計連續制造過程的控制策略至關重要。這些信息保證了在連續流生產工藝中材料的可追溯性，并且可以用來制定合適的取樣方案。

2. 連續流生產工藝的批次定義

“批次”在參照相關CGMP、產品召回和監管意見的基礎上，在監管條例中制定了明確的釋義。在?！稐l例》（21 CFR 210.3）中對“批次”和“批量”兩詞的定義如下：

批次是指特定數量的藥物或其他材料，在單一制造周期內按照單個制造訂單所完成的具有統一合規特性和質量的生產行為。

批量是指在規定范圍內具有統一特征和質量的批次或批次的特定標識部分；對于通過連續流工藝生產的藥品而言，則是以時間或數量為單位所生產的特定標識量，并且確保其在規定下具有統一的特征和質量。

上述“批次”和“批量”的定義都適用于連續生產。一個批次可以根據生產周期、加工材料的數量、生產材料的數量或生產變化（例如，不同批次的來料）來定義，并且可以通過利用在不同時間段連續運行的優勢，靈活地調整批次量以滿足多變的市場需求?！芭俊币卜Q為“小批次”。批次和批量應在每次生產運行開始前確定。

對于根據時間因素（如生產周期）所確定的批次，必須建立材料可追溯性和每個批次之間的聯系，以確保藥品的具體數量不會出錯（21 CFR 210.3）。

B. 控制策略

建立、維護和健全工藝的控制策略是一項長周期的任務，其時間跨度可由從開發到技術轉讓，再經歷商業制造階段的持續驗證，并得到藥物開發、質量風險管理和強大的藥物質量體系（PQS）有效支持。強大的PQS體系加強了產品漫長研發周期中各個階段之間的聯系，并使控制策略的建立和健全進成為可能⁷。本節基于強大PQS體系，深入剖析在連續化制造工藝中應考慮的控制策略⁸。

一般來說，在制定控制策略時，廠商應考慮所有可能發生的影響因素與意外變化⁹。對于連續生產工藝而言，這一點更為關鍵。因為在正常運行期間，隨著時間的推移，輸入材料屬性、工藝條件或環境因素可能會出現瞬時干擾，所以說，在連續化生產工藝中的有效控制策略制定中，應特別強調這些潛在的干擾可能會對產品質量帶來很大的影響。為了使得設備在連續運行期間保持控制狀態，應隨時檢測臨時干擾，并將產生的不合格材料與系統隔離。所以說，制造商們在連續流生產中應更加注意過程控制。

以下介紹了連續生產過程中有關控制策略的幾點建議。

1. 輸入物料控制

在連續化制造過程的生產運行期間，可通過進料系統連續輸入材料（例如通過失重喂料機輸入固體粉末或通過液體泵進料）。不同批次的物料可以在不同的時間點投入到反應系統中，輸入材料的屬性可能影響進料、影響RTD模型，并可能影響成品質量。此外，在集成系統中的物料的運輸過程可能會導致某些轉變（例如粉末的分離或聚集）。因此，連續化制造應控制輸入材料的屬性穩定并且需要其超出藥典標準。在產品的整個生命周期中，包括在藥物開發過程中，應充分進行風險分析、實驗研究及對其進行建模和模擬，以評估在預期的生產運行期間的材料屬性（例如，活性藥物成分（API）和賦形劑的粒徑分布和密度）的潛在影響。），比如考量材料流動特性、工藝動力學以及產品的質量。

一個正式的監測程序可幫助制造者們識別原材料特性的高風險變化（例如，批間、批內和隨時間的變化），并主動識別和減輕這些變化對制造過程和成品的影響。

對于那些有計劃改變工藝從釜式反應調整到流動化的生產商而言，應采用上述類似的方法，重新評估原材料的現有規范及其在特定連續工藝設計中的使用。

2. 過程監控

一個合理的過程監測方法是藥物生產過程控制戰略中不可或缺的組成部分。在連續化制造中，過程監控和PAT工具的使用¹⁰，有助于我們實時掌握有關輸入材料、過程中材料和最終產品整個生產周期內的過程參數、屬性信息。這些信息可以實現我們對瞬態干擾和過程偏差的高效的檢測與主動過程控制，以及實現對材料更精準的轉移和實時釋放測試（RTRT）¹¹。過程監控方法應至少包括以下內容：

在流程中的適當位置監控變量，例如：

a.工藝參數，

b.輸入和在制品材料屬性，

c.最終產品屬性。

抽樣計劃，包括：

a.采樣位置，

b.采樣或測量頻率，

c.要采集和測量的樣品尺寸，

d.適用于評估過程監測數據的統計標準。

過程監控數據分析的類型，如：

a.基于控制限的單變量分析，

b.多變量或過程模型，

c.批間和批內趨勢分析（如移動平均值和方差分析）。

過程監控數據的預期用途，如：

a.支持其他控制策略要素（例如，主動過程控制、材料轉移、RTRT、批量放行）；

b.在制造過程中，作為工藝開發的一部分，評估工藝和設備性能，并促進持續的工藝驗證；

c.持續監控過程，以確認其仍處于控制狀態，

d.藥品質量體系的其他要素。¹²

開發過程監測的測量系統和抽樣方案需要考慮幾個因素。為了確定哪些變量需要監控，首先應理解材料屬性和工藝參數與產品關鍵質量屬性（CQA）之間的相互關系¹³。抽樣計劃應考慮過程監測數據的預期用途以及過程動力學對測量頻率的影響。應評估測量設備（例如，傳感器的位置），以實現代表性取樣，并避免對工藝的干擾。

過程監測方法的制定應包括風險評估，其中應考慮工藝監測數據收集過程中的失誤（例如，重新校準近紅外（NIR）探頭或重新填充進料機）可能對產品質量產生的影響¹⁴。所選過程監測方法應包括額外的質量保證方法來降低這些失誤對產品質量造成的潛在影響。

自發主動的過程控制要求系統中的某些參數具有實時調整的能力，以降低不合格材料產生的風險。在這種情況下，預先定義的過程調整也不一定代表系統已經偏離了控制狀態。一種主動過程控制的方法可以包括操作員操作、增加采樣頻率和自動前饋/反饋控制等策略。建立適當的限制（例如警報或行動限制）對于過程控制的可靠性來說也很重要。監管提交文件中應規定所監控的關鍵工藝參數和關鍵材料屬性所應保持的可接受范圍。

3. 材料轉移

連續制造工藝被認為可以對系統內實施連續性控制¹⁵并因此可生產高質量的產品。但是，在制造過程中也是存在著一些時間段可能生產不合格材料，例如在啟動、關閉或臨時過程所產生的干擾干擾。如果材料可追溯性方法（見第A.1節）、過程監控（見第B.2節）和材料移除方法優異的話，則可以隔離和移除不合格材料，而不會影響批次中其他合格的部分。

不合格材料產生期間，轉移材料的數量應取決于干擾的持續時間和嚴重程度、系統過程動力學和轉移點的位置。通過對過程動力學的研究，包括RTD和通過過程的擾動傳播，可以更好的確定合適的導流材料量。系統在設計時也應考慮在生產的重要階段開始或結束時增加分流點¹⁶。分流點位置的設計還應考慮材料移除的可行性、可能波及的受影響材料數量（例如，在后續步驟中，通過返混或材料轉化分散不合格材料），以及不合格材料對下游加工的影響。同時建議建立安全界限，防止不合格材料與合格材料發生混淆。

生產商應制定規定辦法，說明如何將所識別的潛在不合格的材料收集并轉移。若因產生無法解釋的差異而轉移材料，則在處理該批次之前，必須對差異原因進行調查¹⁷。根據21 CFR 211.192，可預期的系統運行導致的物料轉移不需要進行調查。如果生產中頻繁或周期性的工藝干擾所導致了不尋常的低產量¹⁸，則根據調查結果，可能需要拒絕整個批次。必要時，調查范圍必須要擴大到其他可能受影響的批次和產品¹⁹。

本文章較長，敬請期待《FDA工業連續化生產指南》譯文（二）（三）分享。

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