【MIT案例】 “金剛不壞”—碳化硅材質微反應器應用于Wolff–Kishner還原反應

背景介紹

Wolff–Kishner還原反應是一種以醛或酮作為原料，在堿性條件下原料與肼作用使羰基被還原為亞甲基的反應。該反應的具體操作是先將反應物與氫氧化鉀、肼和高沸點醇類的水溶液混合加熱，生成腙后，將水和過量肼蒸出，待溫度達到195- 200℃時回流3- 4 h即得目標產物。作為一種經典的還原反應，其在制藥及化工領域已經有了一些摩爾級的應用[1][2]。但想實現大規模的工業化，該反應還存在一些潛在風險，主要有三點：第一點，大量過量的肼的使用存在潛在的爆炸風險；第二點，大量氮氣的產生存在潛在的高壓風險；第三點，反應器材質的選擇也很有限（不銹鋼可能會參與反應，玻璃在高溫下會被氫氧化鉀腐蝕）。同時，其同類型的其他反應各自都有較大缺陷，Clemmensen還原會產生大量的金屬廢水，加氫還原的適用范圍較窄。相較之下Wolff–Kishner還原反應還原劑為廉價的肼，副產物僅為氮氣和水。具備一定的開發價值。MIT的 Klavs F. Jensen教授課題組開發了一種碳化硅材質的反應器，利用流動化學進行了Wolff–Kishner還原反應。有效的消除了一些隱患。相關成果發表在了化學類頂級期刊《Green Chemistry》上（Green Chem, 2014, 16, 176–180）

Table 1 經典的Wolff–Kishner還原反應

連續流方案

Step 1 反應器的開發

碳化硅作為一種具有優異化學相容性、溫度穩定性和導熱性能的陶瓷材料廣泛應用于生活生產的各個領域。然而在精細化工領域還沒有一種普適性較好的碳化硅材質的反應器。由此Jensen課題組開發出了一種新型的微反應器，該反應器是由兩個具有相同外部尺寸和獨立內部設計的EKasic 碳化硅（3M公司）板堆疊而成，兩塊碳化硅板上均有兩個入口、一個淬滅口及一個出口（fig. 1 a)。板上的流型通道均是通過Nd: YAG掃描激光沖蝕加工而形成（由于激光蝕刻致邊緣擋住激光而使其形成了梯形而非矩形的橫截口（fig. 1 b)）。之后將兩塊板進口、出口、淬滅口精確對準，在惰性氣體保護，1700°C，15 bar均衡壓力的條件下，兩塊板惰性鍵合完全成為一個整體(fig. 1 c)。盡管由于在邊緣施加壓力略低而導致形成縫隙（fig. 1 d），但反應板內部的截面顯示兩塊板已經完美的融為了一體（fig. 1 e）。之后，對該反應器進行了測試，該微反應器在300°C高溫，48 bar壓力的測試條件下沒有發生故障。

Fig. 1 Jensen課題組開發的微反應器

Step 2  反應條件的優化及底物拓展

作者以二苯甲酮作為反應底物對壓力、溫度、停留時間、底物濃度、肼當量、KOH當量和溶劑等反應條件進行了一系列優化（Table. 1）。最終以200 psi的壓力，200°C的反應溫度，5 min的停留時間，0.8 M的底物濃度，1.5個當量的肼，3個當量的KOH，二乙二醇單乙醚為溶劑這一條件為最優條件。在此條件下，二苯甲烷產率為83%。相比于普通的釜式反應而言，流動化學反應中反應速度加快了100倍，肼的用量由大量過量降至1.5個當量，同時得益于碳化硅材質的穩定性解決了反應器材質適用性的問題。大大的提高了反應的效率和安全性。隨后作者進行了一系列的底物拓展（Table. 2），表明了該項反應技術可以適用于絕大部分類型醛、酮的Wolff–Kishner還原反應。

Table. 1 條件優化

Table. 2 底物適用性研究

實驗討論

1. 文中設計的碳化硅微反應器（3M公司，荷蘭Chemtrix）能夠進行一些常規材質（玻璃、不銹鋼等）的反應儀器無法進行的反應，為一些特定（腐蝕性強等）的反應試劑提供了一種可靠的反應容器。同時較釜式反應而言，碳化硅微反應器可以在高溫、高壓條件下較為安全的進行反應。

2. 從釜式反應向連續流反應的轉變使得Wolff–Kishner還原反應變得更加便捷，更加高效，更加安全。為該反應的規?；⒐I化生產提供了一條嶄新的思路。

參考文獻：Green Chem, 2014, 16, 176–180（文中圖片均來自于該文）

Chemtrix 公司簡介：

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業的研究和生產的流動化學合成系統，擁有從應用于研發階段的低通量微通道反應器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產階段的高通量微通道反應裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現從研發到生產的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是世界領先的連續流化學合成技術和連續流動化學合成儀器的供應商，在流動化學領域擁有多項專利技術，公司擁有世界一流的應用研究團隊，總部設在荷蘭，應用研發部門Chemtrix R&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持，Chemtrix除了提供流動化學反應系統產品以外，還提供以下服務：

1、合同研究、研發外包

2、化學可行性研究

3、工藝優化

4、放大研究

5、設備工藝研究

6、合同制造

7、培訓

反應器采用玻璃材質或無壓燒結碳化硅材質，化學兼容性強，Chemtrix產品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發到生產階段各種用途的流動反應合成系統。

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續攪拌多級反應器、催化加氫系統）、英國NiTech公司（連續結晶儀、連續合成儀）在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc 聯系電話：0755-83549661

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