一、背景介紹

CuAAc反應是一種以炔與疊氮化物為原料，在銅催化下生成1,2,3-三氮唑類化合物的反應。該反應是最經典的CLICK反應，其在藥物研究、生物化學以及材料科學領域有著舉足輕重的作用。但想實現大規模的工業化，該反應還存在一些潛在風險，主要有三點：1.原料之一疊氮化鈉存在爆炸風險，不宜一次性大量使用。2.產物會有部分銅元素殘留，影響產物純度。3.會產生金屬廢水，污染環境。

在此我們介紹一種銅負載共價有機框架（COF）催化劑填充在固定床中用于連續流催化CuAAC反應,用以解決大規模工業化的風險。連續流儀器是一正科技有限公司提供的連續流微通道設備，將原料和催化劑接觸控制在固定床設備中，避免大量原料的堆積，降低風險，安全且穩定地得到產物。

二、實驗過程

圖1 SiO2@CuI-TpBpy的合成步驟

SiO2@CuI-TpBpy合成步驟分為三步：1.使用APTES對硅膠（SiO2）進行改性，使其表面充滿裸露氨基，得到改性硅膠（NH2-SiO2）。2.利用醛基與氨基反應生成亞胺，將三醛基間苯三酚錨定在硅膠表面。3.將錨定三醛基間苯三酚的硅膠與5,5'-二氨基-2,2'-聯吡啶混合，反應溫度120℃，在高壓反應釜中反應3天得到被COF覆蓋的硅膠顆粒（SiO2@TpBpy）。4.最后將碘化亞銅負載在其表面的COF層上，得到SiO2@CuI-TpBpy。

圖2 SiO2@CuI-TpBpy表征數據，（a）二氧化硅電鏡圖片，（b）SiO2@CuI-TpBpy電鏡圖片，（c）SiO2@CuI-TpBpy的X射線能譜分析，（d）紅外光譜對比，（e）粉末X射線衍射對比，（f）氮氣吸脫附曲線對比

通過對比COF負載前（a）后（b）的硅膠顆粒掃描電鏡圖可以確認硅膠表面生長一層COF纖維。通過X射線能譜分析（c）可知銅、碘、碳元素分布均勻，銅成功負載在SiO2@TpBpy上。從紅外對比、粉末X射線衍射對比、氮氣吸脫附曲線對比可進一步確認催化劑的成功制備，催化劑催化前后性質穩定。

三、結果與討論

通過控制實驗可以確定該反應是由SiO2@TpBpy負載的銅催化的，本身無催化效果。

為找到SiO2@CuI-TpBpy催化三組分CuAAc反應的最佳條件，篩選了溶劑、溫度、時間，最終找到最佳條件為溶劑為乙醇與水1：1，溫度為60℃，時間30min。

為探索底物的適用性，篩選了部分底物，都拿到了較高的產率。為證明該催化劑循環利用效率，做了循環利用實驗，可知循環利用5次，產率基本在95%左右。

連續流方案

將SiO2@CuI-TpBpy裝填在固定床中用于連續催化該反應，通過篩選溫度、流速、背壓條件，確定最佳條件為80℃、1mL/min、5bar，產率達到98%。連續化反應25h，產率基本穩定，具有優秀的連續流應用潛力。

最后嘗試使用該固定床用于連續化生產抗癲癇藥盧非酰胺，分離產率達到89%，擁有良好的藥物合成實用性。

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsami.3c17607

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