《摘要》

維生素B₁廣泛應用于醫療保健和食品行業，它可以作為一種抗利尿和抗氧化劑，還可用于維持神經傳導、心臟和胃腸道的正常功能。本研究報道了由市售的2-氰基乙酰胺為原料八步連續流動合成維生素B₁的集成化工藝。所提出的連續流技術基于化學、工程和設備設計的進步，與批量生產模式相比，其性能和安全性大大提高。通過使用各種微通道反應器、混合器、分離器和連續過濾器等連續設備，對批量生產工藝的難點和挑戰進行了精確的研究和控制，包括混合、堵塞、溶劑切換、放熱反應和副反應的控制等。最終，以47.7%的分離收率得到高純度的維生素B₁產品，整個流程的總停留時間約為3.5小時。

《研究背景》

維生素B₁（1，圖1）在支鏈氨基酸和碳水化合物的代謝中起著重要作用，可以改善葡萄糖代謝。通常，維生素B₁用于治療硫胺素缺乏癥并預防其相關疾病，包括腳氣病、Korsakoff綜合征和精神類疾病^[1-3]。同時，它也被廣泛用作飼料行業的補充劑，并作為抗氧化劑廣泛用于化妝品和醫療保健行業^[4]。全球的硫胺素（維生素B₁）市場預計為8.547億美元，在2023年至2035年的預測期內以5%至6.8%的復合年增長率增長^[5，6]。市場的增長可歸因于對維生素B₁添加劑的需求不斷增加。華中制藥、兄弟企業、帝斯曼和浙江天信占據了維生素B₁市場的大部分份額^[6]。

圖 1. 維生素B₁(1)的化學結構

自從1932年Windaus從酵母中分離出維生素B₁（1）以來，在過去的80年里，發展出了眾多不同的合成策略^[7-12]。Matsukawa及其同事于1951年使用Grewe二胺5作為關鍵構建塊合成1，該工業方法已經獲得專利并一直應用至今。如圖2所示，二胺化合物2與氯酮6和二硫化碳反應，得到硫代氨基甲酸酯7，進而得到硫代硫胺素8，然后被氧化為化合物1^[13]。20世紀50年代之后，人們做出了大量努力來改進維生素B₁的制造方法^[7，14-17]。通常，制備化合物5的起始原料是丙烯腈和丙二腈。然而，用丙二腈生產化合物5導致成本過高，而以更經濟的丙烯腈為起始原料的合成策略都很繁瑣，這也導致最終產品中的副產物的形成幾率增加 ^[7]。最近，有專家研究了一種從2-氰基乙酰胺（2）制備5的簡短高效的合成途徑^[18]。然而，多步驟合成的操作復雜性和間歇式批量生產的模式需要進一步得到優化。最近，集成式連續流制造的發展在制藥和精細化工行業受到廣泛關注，可以實現更高效、更低成本、更靈活的生產^[19-23]。例如，Jamison等人[24]描述了在集成式連續流動平臺中實現了一種3分鐘合成和純化布洛芬的工藝。Kobayahsi等人^[25]也證實了（R）-和（S）-羅利普蘭的多步連續流動高效合成。此外，Cole等人^[26]通過進行8個連續單元操作，開發了一個千克規模的前沙替布一水合物連續合成系統。作者之前也研究了多連續流動過程中，中間體化合物5和6的合成^[27，28]，實現了反應過程的簡單化和反應時間的巨幅下降（從幾天到幾分鐘），改進了操作方式，同時顯著提高了混合和反應效率。因此，作者參考文獻中集成式連續流相關技術，計劃在連續流過程中實現從起始材料到維生素B1終產品的全連續合成工藝^[29-33]。因此，在本研究中使用多種設備開發了一種維生素B₁（1）的8步連續流動合成技術。可以通過組合一系列連續流裝置（如微通道反應器、在線混合器和分離器）以及介于兩者之間的緩沖容器進行處理而連續獲得最終產品維生素B₁。

合成路線如圖2所示。該連續工藝以較溫和的反應條件抑制了副反應，減少了整體反應和操作時間，并以較高的生產效率獲得了優越的產品質量。

圖 2. 8步連續流全合成維生素B₁工藝路線

《實驗設備》

連續流系統包括市售的進料設備、連續流反應器、過程控制單元等。主要連續流反應器：不銹鋼固定床反應器（內徑1 cm，長度20 cm，MF200，深圳一正科技有限公司），Coflore連續振蕩反應器（ACR-P200，英國AM Tech），連續多級攪拌反應器（DM7，英國Autichem）。

《實驗過程與結果》

首先將起始材料2-氰基乙酰胺（2）（4.5M，1.0當量）和有機堿（吡啶，0.1當量）溶解在二甲基甲酰胺（DMF，2.0當量）中，然后與POCl3在0℃下通過T型混合器混合后進入PTFE盤管反應器I中（圖3），然后混合流體在溫度25℃、總停留時間為5分鐘、背壓為2.5 bar的條件下流入PTFE盤管反應器II，進行Vilsmeier反應生成化合物3，轉化率為96%。進一步優化實驗后，結果顯示，在相同溫度下降低流速，延長了反應時間，2-氰基乙酰胺可以完全轉化為3，停留時間為10-15分鐘（表1）。優化后的工藝中，通過連接另一個T型混合器加入飽和的碳酸氫鈉溶液，進行連續中和，然后通過在線液-液膜分離器進行DCE連續萃取，最終以94%的分離產率和98%的純度獲得了所需的產物3。

圖3. 連續流合成化合物 3

接下來，繼續研究連續流環化反應過程，在Autichem連續流反應器DART-DM（工作體積10mL）中將化合物3轉化為2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（4），如圖4所示。在連續流工藝中需要仔細控制反應條件，如流速和溫度，以預防通道堵塞問題。當作者進行初步連續流環化反應時，將化合物3的二氯乙烷溶液（0.95M，1.0當量）和由鹽酸乙脒和甲醇鈉制備的乙脒甲醇溶液（3.3M，1.2當量）在75℃下以5-7分鐘的停留時間流動到流動反應器中，結果在30分鐘內出現了堵塞現象（表2，條目1-2）。這很可能是由于溶劑在高溫下蒸發造成的，因為在該連續流體系中沒有連接背壓閥，導致反應器內固體比例升高，從而降低了反應混合物的流動性。接著，將反應溫度降低到65-70℃進行了進一步的研究，反應結果得到了改善（條目3-5）。當環化反應在70℃下進行時，原料幾乎完全轉化，停留時間為5分鐘。將反應漿料過濾并干燥后，得到所需產物4的分離產率為91.2%，純度99.2%（條目6）。

圖 4. 連續流合成2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶 4

隨后，將2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（化合物4，0.075 M）和25%的氨水的甲醇混合溶液泵送到填充床反應器（20×100 mm²；填充改性雷尼鎳催化劑）中，并在100℃下用氫氣進行還原，在16 bar背壓條件下，停留為2分鐘（圖5）。作者發現，在連續流中進行氫化反應，可以靈活控制不同的反應參數，例如液體和氣體流速以及反應壓力（表3）。結果表明，當液體流速低于2 mL/min并且氣體流速大于等于40 sccm時，可得到完全轉換的目標產物2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶5。

圖5. 連續流合成化合物5

在成功建立了合成化合物5的可靠連續流方案后，隨后進行了連續流氯化和脫羧/?；襟E，從而獲得3-氯-4-氧代乙酸戊酯（6）側鏈，如先前發表過的研究^[28]所示，在耐腐蝕的SiC連續流反應器中，用氯氣對乙酰丁內酯進行氯化，然后將粗產物與乙酸溶液在交叉混合器中混合，并在盤管反應器中進行反應得到高質量的所需產物6。

得到嘧啶環產物5的甲醇溶液和側鏈6后，繼續開發連續流動工藝來合成化合物7。如圖6所示，將反應物6甲醇，化合物5（0.29M）溶液和CS2溶液分別泵入到40 ℃的Autichem連續流反應器中。在停留時間為7分鐘的反應條件下，發現5不完全轉化為7（92%，表4，條目1）。進一步優化停留時間，發現當停留時間增加到15分鐘時，轉化率增加到98%（條目2-3）。然而，在運行4-5個停留時間后，反應溫度升高到50℃時，就會發生堵塞（條目4-6）。這可能是因為反應產生的固體濃度高導致。通過將反應物5的濃度降低到初始濃度的80%，并將反應溫度降至45℃，進行了進一步的研究，發現反應物5發生不完全轉化（條目7-8）。接著，通過降低進料的流速來延長反應時間，但可能由于混合減弱，反應體系出現了堵塞問題（條目9-10）。最后，研究終于實現了5的完全轉化，純度為98%，分離產率為86%，反應時間為7分鐘（條目11），該條件有利于7的穩定連續流合成。將化合物6和5的摩爾比增加后得到相同的結果（條目12）。此外，來自前一步氫化方案的NH₄OH可以直接用于該連續流過程，不需要額外添加。

圖6. 連續流合成化合物 7.

過濾后成功獲得固體形式的化合物7后，將鹽酸水溶液（1M）泵入75℃加熱的反應容器中。結果發現7的水解反應在攪拌容器中10分鐘后實現了完全轉化，得到了澄清的溶液，該溶液在室溫下被連續泵送到管式反應器中并用氫氧化鈉溶液（20%w/w）進行連續中和，得到了漿料目標化合物8，化合物7完全轉化，8的分離收率為92%，純度為99%。

然后，我們繼續進行合成1的最后兩個反應步驟。將8（0.29 M）的懸浮水溶液泵入到Autichem流動反應器中，在25℃下合成了化合為物9，停留時間為25分鐘，通過LC-MS分析，產品9的分離收率為88%，純度為98%。過濾后，產物在連續攪拌反應器中與鹽酸的甲醇溶液（40%v/v）在65℃下反應25分鐘。最終產物1以95%和99%純度的分離產率獲得，干燥后為灰白色固體。

圖7. 連續流合成化合物 9

在成功的完成單步反應的實驗優化之后，繼續進行由市售氰乙酰胺為起始材料的八步連續流動全合成維生素B₁（1）。在多步連續流過程中，每個反應步驟都使用如圖8所示的在線取樣方法進行檢測分析。通過緩沖容器和閥門的靈活組合，簡化了整個連續過程的啟動和關閉切換裝置，實現了連續流體系運行的不間斷。在物料平衡計算的基礎上，氰乙酰胺（2）在PTFE盤管反應器I和II中與DMF和吡啶進行連續流Vilsmeier反應。接著，使用NaOH溶液用來連續中和過程，并在膜液-液分離器中用DCE溶劑進行連續萃取。將有機溶液收集在緩沖容器I中，然后泵送該溶液進入Autichem連續流反應器I中與乙脒的甲醇溶液進行混合反應，從而獲得漿料形式的化合物4。隨后，使用連續流動過濾容器I進行溶劑切換和稀釋。接下來，使用填充有改性雷尼鎳催化劑的固定床反應器對化合物4進行連續氫化反應。產生的反應混合物使用氣液分離器分離，并將液體收集在緩沖罐II中。側鏈3-氯-4-氧代戊酯乙酸酯（6）由氯代乙酰丁內酯通過連續流策略制備。然后，6的粗產物在Autichem反應器II中與來自緩沖罐II的粗產品5和CS2的甲醇溶液直接反應。隨后，使用由過濾反應設備II和連續盤管反應器IV組成的多步連續平臺來生產化合物8的懸浮漿料。將該混合液轉移到Autichem反應器III中并用H2O2進行連續氧化反應，并對所生成化合物9的漿液進行過濾，然后使用過濾反應設備III與HCl的甲醇溶液反應，以實施以下一步的置換反應。最終，通過8個步驟獲得目標產物1。經過批量過濾和干燥后，總分離產率為47.7%，純度為98%。整個連續流合成的操作停留時間約為3.5小時，生產率約為127g/d。

圖 8. 八步連續流全合成維生素B₁（1）

《結論》

1.本研究建立了一種由2-氰基乙酰胺作為起始原料合成維生素B1的集成式8步連續流動全合成工藝，總收率為47.7%，總停留時間約為3.5個小時。

2.連續流動技術的主要優勢是操作靈活、高效，反應時間短（從幾天縮短到幾小時），與傳統的間歇式合成相比，操作簡單（中間處理操作更少），安全性高，在工業制造中具有優越的發展潛力。

3.這個八步連續流動技術方案涵蓋了綠色化學的至少六個關鍵原則。作者目前正在進一步研究用于千克級工業應用的整個連續流動過程優化工藝。

4.在進行連續生產的同時，計劃使用一系列過程分析與檢測技術手段（如在線LC、GC或FTIR），以便進行實時監控和結果分析。

《原文》

Engineering,https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.01.016

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一正科技簡介

深圳市一正科技有限公司成立于 2006 年，作為深圳市高新技術企業、國家高新技術企業和深圳市高新技術產業協會會員單位，2015 年公司通過了 ISO 9001 認證，具有 Ezone 自主品牌。深圳市一正科技有限公司注重自有知識產品的申請和保護，已取得了 多項實用新型專利及發明專利。開發了MF200微通道固定床反應器、PER-10連續流光電催化反應器、連續多級震蕩攪拌反應器等裝置并在市場上得到良好的反饋，用戶遍布高校研究院和藥企、精細化工企業。

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。