【背景介紹】

生物堿Schizozygine^[1]（例如，1-5，圖1）幾乎完全從東非單型灌木Schizozygia cofaeoides的樹枝中分離出來，是eburnamine-vincamine^[2]生物堿的家族成員，并顯示出有用的生物學活性^[3,4]，如抗真菌、抗菌和抗瘧原蟲等特性以及其他藥理特性Schizozygia cofaeoides^[5] (夾竹桃科)這種植物在肯尼亞傳統醫學中用于治療皮膚和體表寄生蟲疾病。

(–)-Strempeliopine (4)和(–)-vallesamidine (5)從古巴物種 Strempeliopsis strempelioides K. Schum^[6]中分離出來，與Schizozygine生物堿 (1-3) 相比，具有相反絕對構型。在結構上，(–)-strempeliopine (4) ^[7]體現了一個獨特的類別，具有{六氫-乙醇吲哚[3,2,1-de]吡啶并[3,2,1-ij][1,5]萘啶環系}六環骨架，以及 (7R, 2S, 21R, 20R) 連續立體中心。

圖1. 具有代表性的Schizozygine生物堿

由于其復雜的分子結構、潛在的生物活性以及低天然豐度，這些Schizozygine生物堿引起了合成界的廣泛關注。針對這些生物堿的合成，合成界已經做了大量的工作^[8]，他們包括：

1）Le Men課題組通過 (–)-tabersonine還原重排反應半合成了(+)-5^[8a]；

2）Trojánek課題組用Le Men策略從(+)-18-亞甲基-乙烯基甲醛仿生合成(–)-4^[8b]；

3）Heathcock通過八步反應從2-乙基環戊酮合成(±)-5，其特點是NBS介導的氨基內酰胺環化反應^[8c]；

4）Padwa以分子內1，4偶極環加成反應和Heathcock的NBS誘導的環化反應為關鍵步驟合成(±)-4^[8d]；

5）Okada以手性內酯為原料，以還原自由基環化為關鍵反應不對稱合成(–)-5^[8e]；

6）秦勇課題組以光催化自由基級聯方法合成(–)-4和(–)-5^[8f,g]；

7）Anderson的不對稱合成(+)-3和(+)-5涉及[1,4]-氫化物轉移/Mannich環化反應^[8h]；

8）Boger最近通過SmI₂/BF₃·OEt₂誘導的脫芳跨環自由基環化反應不對稱合成(–)-4，從而形成關鍵的C2-C21鍵^[8i]。

盡管取得了這些進展，但有效地獲得具有高度立體化學控制的Schizozygine生物堿仍然是重要且艱巨的挑戰。考慮到細微的結構差異對這一天然產物家族中的生物活性有巨大的影響，四川大學陳芬兒課題組發展了一種新的不對稱全合成Schizozygine生物堿(–)-4的方法，這將為現有的半合成和全合成無法實現的靈活、深層次的結構修飾提供機會。

本文報告了一種通用、高效的催化對映選擇性全合成(–)-strempeliopine (4)的策略。文章發表在Chem. Commun., 2022, 58, 1402-1405（https://doi.org/10.1039/D1CC06278F）。

【結果與討論】

本文對目標天然產物 (–)-strempeliopine (4) 的逆合成分析如方案1所示。設想4將從五環醛6通過跨環脫芳烴加成和Barton-McCombie反應獲得。該已知方案將構建具有C2、C7、C21和C20連續立體中心的六環骨架，并為合成Schizozygine生物堿提供平臺。

N-乙基吲哚-β-酰胺酯8的Bischler-Napieralski/內酰胺化級聯可以完成五環亞胺7，并確保從受阻較小的 Si 面發生氫化物還原，從而得到6中的反式稠合八氫喹啉亞基。三環化合物8可以可通過已知色氨酸甲苯磺酸酯9和對映體純的 N-苯甲酰基-β-酰胺酯10的偶聯來獲得。

眾所周知，鈀催化的內酰胺脫羧基不對稱烯丙基烷基化反應(Pd-DAAA)已被證明是獲得具有挑戰性的具有四元立體中心的富含對映體的N-雜環的有力工具^[9]，有望發展成為立體選擇性合成多種Schizozygine生物堿的通用方法的關鍵步驟。

基于這一考慮，關鍵的底物10 反過來將由外消旋酰胺二酯11通過 Pd-DAAA 產生，以在 C20 位置建立全碳立體中心。二酯11可以很容易地從市售的2-哌啶酮12通過一系列常規官能團在化學中的轉化來制備。

本文的合成起始于以2-哌啶酮12應用連續流技術制備N-苯甲?；?/span>-b-酰胺-二酯11^[10]。最初，通過連續流技術，以苯甲酰氯和2-哌啶酮反應，得到內酰胺產物13。當等摩爾比的12和苯甲酰氯通過T形混合器在25 ^oC、10分鐘保留時間和5 bar背壓下流入PTFE線圈1（1 mL，0.8 mm i.d.）時，只有80%的轉化率。

當苯甲酰氯提高到1.2當量時，內酰胺產物13的分離收率為93%，底物12完全轉化。接下來，在連續流動條件下，對化合物13中C3位置的酰化進行了大量的嘗試，實驗證明，對這一反應的優化難度比較大。

將底物13的四氫呋喃溶液與LiHMDS 通過T 型混合器混合后泵入PTFE線圈 2 (2mL, 0.8 mm i.d.)。 再通過另一個T型混合器將混合物與氯甲酸烯丙酯14的THF溶液混合，并在-80 ^oC下以16分鐘的保留時間和5 bar的背壓流入PTFE線圈 3 (2 mL, 0.8 mm i.d.)。該反應進行得很順利，但發生在底物12的C3位的?；磻苌伲瑓^域選擇性很差（17/18 = 3:4，難以分離，條目1，表1）。

為了提高酰化反應的區域選擇性，作者還研究了其他兩種酰化試劑，當?；噭?/span>14被咪唑基甲酸烯丙酯15取代時，LC-MS未檢測到O-?；碑a物18，在流動條件下（1.2當量LDA/THF，-80 ^oC，保留時間16分鐘）生成所需的單酯17，產率為僅有32%（條目2）。

令人高興的是，使用氰基甲酸烯丙酯16作為酰化試劑在相同反應條件下以50%的分離產率得到了單酯17，沒有副產物18（條目3）。 最終，通過優化了化合物13和化合物16的反應溫度，從而以76%的收率得到了預期的?；a物17，并且該反應的區域選擇性得以保持（條目4）。

最后，由于K₂CO₃微溶于DMF，因此選擇了 MF-200固定床反應器（深圳市一正科技有限公司），以K₂CO₃作為填充材料。首先，將單酯17和溴乙酸叔丁酯的DMF 溶液用T型混合器混合，然后在25 ^oC和5 bar壓力下將混合物注入到MF-200固定床反應器（7 mL內部體積）中，保留時間為10分鐘。最終以87％的產率獲得所需的二酯11。

MF-200固定床反應器（深圳市一正科技有限公司）

方案1. (–)-strempeliopine (4) 的逆合成分析

表1. 通過連續流技術制備化合物11

entry	acylation reagenta	conditions	selectivity 17/18 b.	yield (%) c
1	14	LiHMDS (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	3:4	/
2	15	LDA (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	> 99:1	32
3	16	LDA (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	> 99:1	50
4	16	LDA (1.2 equiv.), THF, -40 oC, 16 min.	> 99:1	76
[a] 所用酰化試劑為1.2當量。[b] 用LC-MS檢測17/18的選擇性。[c]分離收率。

Stoltz及其同事建立的內酰胺的Pd催化脫羧不對稱烯丙基烷基化(Pd-DAAA)之后^[11]，為從11構建關鍵內酰胺 10 的關鍵轉化奠定了基礎。在80 °C^[12]，1,4-二氧六環為溶劑的條件下，研究了一系列與 Pd₂dba₃ 結合的手性配體。

觀察到手性雙膦配體(R)-BINAP L1^[13a]為配體時，盡管反應產率高（92%，5% ee，條目1，表2），但對映選擇性卻很差。盡管 Trost 組通過使用2-二苯基膦基苯甲酸酯手性配體^[13b]成功地完成了苯并稠合和非苯并稠合 δ-戊內酰胺的 Pd-DAAA反應，但(R, R)-Trost的配體L2和L3在這個反應中，效果不是很明顯（條目2 和3）。

底物10在用Pfalt配體 (R)-t-BuPHOX L4^[13c]時，反應順利地以94%的產率和51%的ee得到內酰胺產物10（條目4）。在改用(R)-(CF₃)₃-t-BuPHOX L5^[13d]為配體后，反應的對映選擇性顯著提高（92%，88% ee，條目5）。

受此結果的啟發，繼續使用L5進行條件探索，在1,4-二氧六環為溶劑，60°C下進行反應，得到91% ee的烯丙基化產物，產率為90%（條目6）。繼續將溫度降低到45 °C，得到相似的產率和稍高的對映選擇性（90%，92% ee，條目7）。

溶劑篩選表明，使用THF可以進一步增加對映誘選擇性，可達94% ee，與用1,4-二氧六環時相近（條目8），而在MTBE或甲苯中的轉化都順利地提供了具有優異對映選擇性的所需內酰胺，可達99% ee，且收率基本不變（條目9和10）。值得注意的是，這種轉化有效地進行，并且以出色對映選擇性實現克級反應（條目11），可以為后續的合成研究提供足夠的底物。

表2. 富含對映體的α-季胺內酰胺10的合成探索與優化研究

entry	lig.	sol.	temp. (°C)	time (h)	yield (%) b	ee (%) c
1	L1	dioxane	80	4	92	5
2	L2	dioxane	80	120	<10	10
3	L3	dioxane	80	120	<10	15
4	L4	dioxane	80	6	94	51
5	L5	dioxane	80	6	92	88
6	L5	dioxane	60	10	90	91
7	L5	dioxane	45	15	90	92
8	L5	THF	45	15	90	94
9	L5	MTBE	45	15	89	99
10	L5	Toluene	45	15	92	99
11d	L5	Toluene	45	25	90	99
[a] 除非特別說明，反應均以0.1mmol 的底物11，5 mol %的Pd2dba3，12.5 mol %的配體在4 mL溶劑中進行。[b] 分離收率。[c] 以手性HPLC檢測。[d] 1.2 g規模。

在以Pd-DAAA反應得到關鍵的異構體10，隨后作者將目標放到(–)-strempeliopine (4)的合成上。室溫下，使用MeOH/H₂O作混合溶劑，以氫氧化鋰一水合物為堿，脫去苯甲?；Ｗo。可以以90%的收率得到脫保護的產物19，用于隨后的縮合反應（方案2）。

下步反應中，以NaH作為堿溶于甲苯中，在85 °C下，將底物19與色氨酸甲苯磺酸酯9反應，然后去除吲哚氮原子上的Ts基團，得到縮合產物8，兩步反應總收率為45%^[14,15]，有了環化前體內酰胺8，就為構建關鍵五環核心的關鍵轉化奠定了基礎。

令人高興的是，底物8在POCl₃的作用下發生Bischler-Napieralski/內酰胺化級聯反應得到五環中間體，該中間體直接用LiClO₄處理，得到穩定的亞胺中間體20^[16]。以NaBH₃CN作為還原試劑，還原亞胺20中的C=N雙鍵，得到單一的具有C20/C21反式立體結構的非對映異構體21，兩步反應總收率為65%。

通過NOE實驗證實了21的相對立體化學，如方案2所示（橙色箭頭）。因此，通過兩步反應，能夠制備具有令人滿意的立體化學控制的關鍵五環骨架。作者推測是Re面會被烯丙基基團阻擋，還原性試劑優先從Si面接近，從而導致C20/C21的強反式選擇性。

方案2. 構建關鍵的具反式結構的五環內酰胺21

根據合成計劃，通過跨環去芳構化環加成來組裝F環。為了將烯丙基轉化為乙醛基，化合物21在臭氧條件下(O₃，然后PPh₃處理)以85%的產率得到醛6 (方案3)。受秦勇課題組的工作啟發^[8f]，通過可調節的跨環結構構建 F 環，在 HMPA 和苯酚存在下，將底物6暴露于釤粉末和二碘乙烷中，可以以70%的產率得到六環仲醇22^[17]。最后，通過Barton-McCombie自由基脫氧反應^[18]，以73%的總產率得到 (–)-strempeliopine (4)，其分析數據與文獻報道的數據相符合。

方案3. 完成(–)-strempeliopine (4)的合成

【結論】

1. 本文的合成策略以Pd催化的脫羧不對稱烯丙基烷基化(PD-DAAA)反應來構建具有挑戰性的C20全碳四元中心為標志，通過串聯反應Bischler-Napieralski/內酰胺/亞胺還原來構建關鍵的五環核心，具有高度的立體化學控制。最后通過改進的跨環去芳構化環加成反應構建了F環。

2. 以商業易得的2-哌啶酮12為原料，經過13步反應實現了Schizozygine生物堿(–)-strempeliopine (4)的不對稱全合成。

3. 本文提出的合成策略可以為合成其他具有不同絕對構型的Schizozygine生物堿提供參考。

【案例原文】

Chem. Commun., 2022, 58, 1402-1405 （https://doi.org/10.1039/D1CC06278F）

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