【背景介紹】

2019年嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的冠狀肺炎（COVID-19）造成了全球毀滅性的公共衛生危機，瑞德西韋（Remdesivir）引起了世界的關注。這種磷酸核苷酸類似物被稱為Veklury [1,2]，由于專家對其有效性存在不同的觀點[1,2,4]，目前其仍在全球范圍內進行單獨或與其他藥物聯合使用的一系列臨床試驗，以期治療感染冠狀病毒的患者。在第一波新冠病毒大流行期間，瑞德西韋在美國和日本獲準作為緊急藥物使用，同時，在歐盟、新加坡、澳大利亞、韓國和加拿大獲準有條件使用權限[1]，允許住院的成人和兒童冠狀疾病患者使用瑞德西韋治療。

迄今為止，冠狀病毒已在全世界造成約1.75  億人感染，380萬人死亡[5]。更糟糕的是，全球確診的病例數量仍在上升，一些更具傳染性的變異株在世界各地引發了新的警報[6,7]。鑒于全球規模的病毒流行，以及生產瑞德西韋所需的活性藥物成分（API）的巨大潛在需求，確保這種化合物的充足供應可能是一個關鍵問題[8]。盡管科研工作者已經在改進瑞德西韋的合成方法方面付出了很大的努力，但目前使用的間歇式批量生產仍然是一個漫長的、資源密集型的過程，必須按順序完成，并且存在難以大規模操作、產量低的缺點[9]。

復雜的間歇過程似乎會影響在冠狀病毒大流行等緊急情況下快速生產大量瑞德西韋的能力。此外，間歇式生產會導致高昂的成本，因此限制了這種藥物的廣泛使用[9]。因此，需要開發一種高效且可擴展的合成方案來制備瑞德西韋。通過逆合成分析（圖1），瑞德西韋可以由三種不同的結構單元組成，包括核糖內酯單元（2）、具有立體生成磷中心的磷酰胺單元（3）和類似腺嘌呤的堿基單元（4；即7-鹵代吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺）[10,11]。

由于在后期進行有效地執行關鍵的C-糖基化步驟需要大量的核堿基單元（4），復旦大學手性分子工程中心的陳芬兒院士課題組在連續流系統中高效且經濟地合成了核堿基單元（4），旨在開發一種獨特的安全、高效、可放大的連續流系統，從而實現快速、可放大地制備瑞德西韋。該方案優化了涉及危險和不穩定中間體的反應，很好地控制放熱反應，并且顯著增強了液-液兩相反應。此外，低溫反應也得到了很好的調控。后續處理過程完全集合到了反應序列中，形成了一個整體的全連續流動系統，最大限度地提高了整體工藝效率。

圖1. 瑞德西韋的逆合成分析

前期研究已經報道了幾種合成路線來獲得關鍵中間體吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（5）[12–16]。通過化合物5的簡單溴化或碘化即可得到目標化合物4。在此基礎上，本文描述了7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（X=Br時為4）的合成步驟。O'Connor等人[12]和Dixon等人[13]揭示了一種通過2,5-二甲氧基四氫呋喃與叔丁基氨基甲酸酯反應來提供NH-t-丁氧基羰基（BOC）保護的1-氨基吡咯的路線。隨后與氯磺酰異氰酸酯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）進行氰化反應，得到NH-BOC保護的1-氨基-1H-吡咯-2-碳腈。BOC脫保護，然后在回流的乙醇中與乙酸甲脒（FAA）和磷酸鉀環化，得到所需的中間體5 [12,13]。

Knapp等人[14]報道了一個類似的方案，其中5-二甲氧基四氫呋喃通過與2-氨基異吲哚-1,3-二酮或碳氮叔丁酯反應轉化為1-氨基吡咯或NH-BOC保護的1-氨基吡咯。在甲酸中用NaOAc處理1-氨基吡咯，或在甲酸中用醋酐處理NH-BOC保護的1-氨基吡咯，均可產生N-（1H-吡咯-1-基）甲酰胺（N-(1H-pyrrol-1-yl)formamide）。隨后與氰胺縮合得到N′-氰基-N-（1H-吡咯-1-基）甲酰胺；在劉易斯酸介導的環化后，得到化合物5 [14]。Patil等人[15]報道了一種兩步法，其中吡咯-2-甲醛在水中用羥胺-O-磺酸（HOSA）和KOH處理，生成1-氨基-1H-吡咯-2-碳腈。

然后在碳酸鉀存在下，在回流乙醇中用FAA處理色譜純化后的1-氨基-1H 吡咯-2-碳腈，得到5[15]。然而，這些方法的實際應用受到起始原料的有限可用性和相對較高成本，以及分離相關中間體所需的快速柱層析的要求等限制。Paymode等人[16]最近報道了一種方法，首先通過使用磷酰氯（POCl₃）和DMF的Vilsmeier–Haack反應對吡咯進行甲?；?。隨后，通過與羥胺、醋酐和吡啶反應，將生成的吡咯-2-甲醛氧化轉化為吡咯-2-碳腈。隨后的N-氨基化和環合反應得到所需的5。這種方法的優點是使用了低廉的起始材料。

然而，POCl₃的使用會導致含磷廢水的產生，可能對環境產生嚴重的有害影響。同時，使用羥胺、醋酸酐和吡啶（3.5–5.0當量）進行氧化轉化不僅增加了產品純化的難度，還增加了制備5的總成本。此外，氯胺直接N-氨基化反應需要復雜的氯胺萃取和濃縮過程才可以提高產量，這將導致萃取溶劑和能源的大規模消耗。基于之前的研究，本文改進了合成方案，以無色譜純化的方式從廉價且容易獲得的吡咯中獲得核堿基中間體4，如圖2所示。首先通過Vilsmeier-Haack反應將吡咯（6）轉化為吡咯-2-甲醛（7）。

本文沒有使用傳統的Vilsmeier–Haack試劑POCl₃/DMF，而是使用雙（三氯甲基）碳酸鹽（BTC）和DMF來形成Vilsmeier鹽。因此避免了含磷廢水的產生。隨后，在水中用較低成本的HOSA處理吡咯-2-甲醛（7），可以完成甲?；倌軋F的氧化轉化，從而獲得吡咯-2-碳腈（8）。然后與O-（二苯基膦基）羥胺（DPPH）進行N-胺化，并與FAA環化，得到關鍵中間體吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（5）。最后，用N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）溴化得到目標化合物7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（4），該方案具有較高的區域選擇性和產率。

圖2. 改進后合成化合物4路線

從實用的角度來看，傳統的間歇釜式方法在生產放大時可能會受到限制。首先，Vilsmeier–Haack和N-氨基化反應是高度放熱的反應，并且都涉及危險化學品，在批量條件下很難控制。通常這種類型的反應都是在分批模式下進行的，即在低溫下緩慢地向反應混合物中添加一種試劑，以防止由于釜式反應器中混合不足和散熱緩慢而出現失控情況[17]。該操作適用于小規模的間歇過程，但由于比表面積降低可能需要過長的物料添加時間，不適合大規模生產。因此，大規模的釜式生產過程具有耗時、低效的缺點。

此外，由于快速反應和混合不足，如何保證釜式反應器中的溫度均勻是一個重大挑戰[18,19]。因此，可能會引發副反應和進一步的二次反應，導致產量損失和安全問題。其次，吡咯-2-甲醛（7）氧化轉化為吡咯-2-碳三腈（8）是在不互溶的液-液兩相混合物中進行的。傳質速率在兩相反應中起著重要的作用，在兩相反應中，整體的反應速率受兩相間活性物質轉移速率的影響。因此，在傳統間歇反應器中，氧化反應受到低效率的質量傳遞的影響，只有在有限的表面體積比（高達約2000 m².M^-3）[20,21]中才可以實現，導致表觀動力學受限。

此外，間歇式反應器中的兩相流體動力學是基于反應器形狀、尺寸、葉輪結構、攪拌速度等的一個眾所周知的復雜函數。這使得反應器的放大變得十分困難，通常直到反應動力學和液-液流體動力學得到充分理解后才可以進行大規模的生產。第三，為確保形成目標化合物4的高選擇性，溴化反應需要嚴格的低溫條件（從-20到-78°C）。對于傳統的間歇式反應器來說，有效且一致地維持低溫是很困難的，因為當將間歇式反應器擴大到更大尺寸時，體積的增加速度遠遠快于外表面面積[22]。因此，間歇式反應器的低比表面積從根本上限制了生產的規模。

最后，間歇釜式過程由于是分步操作，涉及多步的反應序列、分離和純化步驟[23]。通常，在每個合成反應完成后，需要將產物從反應混合物中進行分離并純化，然后將獲得的純產物用于下一個反應。這種方法是勞動密集型、資源密集型、耗時且浪費資源[23]。最終，從起始原料到最終API產品（如瑞德西韋）可能需要長達12個月的時間，并且在不同的操作階段需要大量的中間體庫存[9]。

近年來，制藥行業出現了向連續制造發展的趨勢[25,26]。微反應器的使用在推動間歇式工藝向連續流工藝過渡方面發揮了重要的作用[27,28]。與傳統的間歇式反應器相比，微反應器提供了獨特的優勢：小反應體積、快速混合和良好的質量和熱傳遞，從而提高了反應性能和安全性，和對反應變量進行更精確的控制[29]。此外，與間歇過程相比，連續過程的生產放大要容易很多，可以通過對流動裝置進行重復并聯或放大反應體積來增加生產通量[29]。此外，通過使用連續流技術，可以將多個合成步驟集合成一個流線型生產體系，并且可以避免分離和中間體純化的過程[30]。因此，使用最先進的連續流技術可以節省大量資源、空間、時間和能源。

本文計劃通過采用連續流動技術克服間歇釜式合成的上述限制。本文目標是開發一種獨特的安全、高效、可放大的連續流系統進行目標化合物4的合成。該方案優化了涉及危險和不穩定中間體的反應，很好地控制放熱反應，并且顯著增強了液-液兩相反應。此外，低溫反應也得到了很好的調控。后續處理過程完全集合到了反應序列中，形成了一個整體的全連續流動系統，最大限度地提高了整體工藝效率。

【實驗方法】

反應器I、反應器II、反應器IV和反應器V均是由內徑（ID）為0.6 mm、外徑（OD）為1.6 mm的全氟烷氧基（PFA）管構成。反應器III是一個連續攪拌反應設備（ACR；AM Technology，UK），其特點是一個安裝在橫向振動電機上的哈氏合金反應模塊[31]。反應模塊的中心流板包含反應室、互連通道和攪拌器。反應室由一系列約9.8 mL的反應單元組成，每個單元內有一個可自由移動的攪拌器。單個反應單元由長度為30 mm、寬度為4 mm的互連通道連接。當反應模塊被振動電機振動時，攪拌器在單元中進行快速反轉的橫向運動[32]。

從原理上看，反應室模擬了毫升級連續攪拌釜式反應器（CSTR）的級聯，以實現塞流特性。有關ACR的更多詳細信息，可以參考其用戶手冊[31]。另外，本工作中使用最多的的是T型微型混合器來實現流體的混合。研究發現，對于混相流體，使用簡單的T型微型混合器（步驟1、4和5）可以實現良好的混合。然而，當兩股流體不相溶時，使用T型微混合器會導致反應流的不完全混合。

因此，在第2步中，采用了一種所謂的兩相錯流微混合器（CFMM）來混合不相容液體。此外，本文中還使用了其他幾種類型的設備和裝置用于將處理程序整合到反應序列中，包括氣液分離器（GLS）、連續流固體過濾器（CFSF）、微型連續攪拌釜式反應器（m-CSTR）、液-液膜分離器（LLMS）、環形離心萃取器（ACE）和固定床反應器（FBR）。本文中使用的連續流設備和裝置的詳細說明見附錄A.S3。

本文中使用注射器泵（Fusion 101、Fusion 200、Fusion 4000、Fusion 6000；Chemyx，美國）或高效液相色譜（HPLC）泵（SF1005A，Sanotac，中國）用于泵送溶液。反應料漿使用蠕動泵（德國Masterflex 77200-60型）泵送。背壓調節器（BPR）購自Chemtrix（荷蘭）。文中使用標準的1/4〃-28單向閥（美國IDEX Health&Science）防止逆流。流體連接采用標準的1/4〃-28螺紋接頭，配有1/16〃盤管和卡套（中國Runzefluidsystem）。

【結果與討論】

第一步涉及吡咯（6）與DMF和BTC的Vilsmeier–Haack反應，從而生成吡咯-2-甲醛（7）。DMF和BTC之間的接觸導致快速形成Vilsmeier復合物，該復合物具有熱不穩定性，加熱時可快速產生高溫和高壓[33,34]。這在大規模操作時容易導致安全問題[18,19]。因此，在間歇模式下，這種轉化可以通過在0°C下緩慢地將BTC溶液加入吡咯和DMF的混合物中來實現[17]。添加完成后，將反應混合物加熱至更高溫度（45°C）進行進一步的反應。在間歇模式下完成毫摩爾級別的反應需要5個多小時（詳細說明見附錄A. S2.1）。

作者最初嘗試在反應器I出口沒有安裝GLS的情況下進行流動反應，結果發現，6到7的轉化率為95%，兩股反應物（1.0當量吡咯，1.05當量DMF，0.35當量BTC，DCE）通過T型微混合器混合（圖3中的步驟1），理論停留時間為30分鐘（即反應器I的內部體積除以總流速）。然而，作者觀察到流動反應器中會快速形成氣體，使反應混合物的流速不穩定，導致實際停留時間無法控制。

為了解決這個問題，作者在反應器I之后連接了一個GLS，氮氣（N2）通過加壓氣體入口進入GLS，并在其氣體出口安裝了一個可調節的背壓閥（BPR）。在這種方法中，反應器I在BPR控制的設定壓力下由N2穩定加壓。然后將從GLS排出的反應混合物與進入的飽和Na2CO3水溶液一起流進m-CSTR-1（圖3），可以促進中間產物鹽的水解，獲得甲酰化合物7。

圖3. 兩步連續流動合成吡咯-2-碳腈（8）的示意圖。P1–P8為泵。

PYL：吡咯；V：反應器的內部容積；T：反應器溫度；t_R：停留時間；rt：室溫。

基于改進后的連續流系統，本文通過進一步的優化實驗（表2）發現，35°C的較低溫度和3 bar（1 bar=105 Pa）的背壓可以實現在5分鐘的停留時間內完成6到7的完全轉化。

表2. 在反應器I中連續流動合成7的優化實驗

F_P1：P1泵的流量；F_P2：P2泵的流量；P: 背壓。

^a當停留時間不同時，摩爾比保持不變。

^b通過GC/MS峰面積百分比確定6的轉化率。

完成生產化合物7的優化連續流方案之后，本文接下來計劃將流程中的步驟2集合到步驟1中（圖3）。隨著反應器m-CSTR-1中形成固體鹽，收集到的料漿被繼續泵入到分離器CFSF-1中，用以去除可能堵塞下游反應器II的固體。在步驟2中，吡咯-2-碳醛（7）與HOSA發生氧化反應生成吡咯-2-碳腈（8）。在初步實驗中，來自CFSF-1和HOSA水溶液的濾液通過兩相CFMM直接流入反應器II。但該方案不令人滿意，最佳結果化合物7只有79%的轉化率，停留時間為30分鐘。

CFSF-1濾液中水相的存在可能會影響后續步驟2中7的反應活性。因此，作者在CFSF-1之后加入了分離設備LLMS-1。濾液通過m-CSTR-2輸送至LLMS-1，以連續的方式去除水相。從LLMS-1流出的有機相通過CFMM與HOSA水溶液混合，所得混合物進入反應器II。經過條件優化后，該優化方案在室溫下以5分鐘的停留時間將化合物7完全轉化為8（表3）。

表3. 在反應器II中連續流動合成8的優化實驗

F_P5: P5泵的流量; F_P6: P6泵的流量

^a當停留時間不同時，摩爾比保持不變。

^b 通過GC/MS峰面積百分比確定7的轉化率。

接下來，反應器II的流出料與飽和Na₂CO₃水溶液一起流入到反應器m-CSTR-3中。由于固體鹽是在m-CSTR-3中形成的，因此該料漿混合物隨后通過CFSF-2以去除會堵塞LLMS-2的固體。LLMS-2可以快速分離兩相混合物中的有機相。該優化后的兩步反應-分離一體化連續流過程得到的化合物8分離收率為47.6%，處理量為3.02g·h?1。第3步反應涉及了吡咯-2-碳腈（8）的N-氨基化，從而獲得1-氨基-1H-吡咯-2-碳腈（9）。

該反應中有NaH的參與，尤其是在大規模生產條件下，會帶來潛在的安全隱患。因此，釜式反應是通過將干燥THF中的底物8緩慢添加到NaH–THF混合物中，然后在THF中逐滴添加Ph₂P(O)ONH₂來實現的（詳細說明見附錄A. S2.3）。因此，釜式生產操作的效率和生產率都很低。由于NaH和Ph₂P(O)ONH₂不溶于四氫呋喃，并且產生了固體副產物，這些對將該反應轉化為基于微通道的流動過程造成了阻礙。為了解決這個問題，本文使用了Coflore ACR反應器來促進料漿的流動。

考慮到要將ACR直接集合到之前兩步流動序列的復雜性，作者首先考察了進行純化吡咯-2-碳腈（8）的單步連續流動反應（圖4）。將兩股反應物（THF中1.3當量NaH、THF中1.2當量Ph₂P(O)ONH₂和1.0當量的化合物8）以特定的流速泵入ACR連續多級攪拌反應器中。作者發現化學計量比和停留時間對該連續流反應結果具有很大的影響，實驗如表4所示。

圖4. 單步連續流合成化合物9，P9–P14為泵

英國AM Technology 連續多級攪拌反應器ACR圖片

表4. 在反應器III中連續流動合成9的優化實驗

F_P9：P9泵的流量；F_P10：P10泵的流量。

^a因為形成的氣體影響，這是測量后的實際停留時間。

^b 8的轉化率由GC峰面積百分比確定。

結果表明，當NaH與Ph₂P(O)ONH₂的摩爾比小于1.17時，盡管停留時間相對較長，為16分鐘，但化合物8最大轉化率為50%。此外，當采用較高的摩爾比為1.63（NaH:Ph₂P(O)ONH₂）時，等量的化合物8僅在6分鐘內就實現了完全轉化。在最優連續流條件下，溫度30℃、停留時間6min，最終獲得了化合物9的分離產率為97%。值得注意的是，該反應在連續流中的反應時間僅為6分鐘，而在間歇過程中則需要超過5小時（詳細對比見附錄A. S2.3）。此外，ACR連續多級攪拌反應器能夠很容易地保持連續10小時以上的運行。因此，證明了使用ACR續多級攪拌反應器可以成功地進行混合料漿的連續流動過程。

隨后，本文研究了從6合成9的三步全連續流過程。由于反應器II的流出物是DCE和水的液-液兩相混合物，水的存在無疑會使NaH失活，從而阻礙步驟3的反應。因此，CFSF-2和LLMS-2依次被集合到反應器II之后（圖5），以期對反應器II的輸出物料進行連續過濾分離處理；然后，濾液流入LLMS-2分離出有機相。按照第3步的連續流優化方案，LLMS-2的有機相與THF中的Ph₂P(O)ONH₂（1.2當量）和THF中的NaH（1.3當量）一起被泵入ACR中，即可以實現9的三步全連續流動合成。

然后，通過CFSF-3進行連續過濾ACR流出的懸浮液。濾液與飽和NH₄Cl水溶液一起流入m-CSTR-5中。然后通過ACE-1和EtOAc泵送出混合物，最終將粗產物9連續萃取獲得有機相。ACE-1的有機相隨后被泵入RE-1，經過減壓濃縮快速去除溶劑。三步連續流合成化合物9的分離產率為44.3%，總停留時間為34min，產量為2.6g·h^-1。

圖5. 三步全連續流合成1-氨基-1H-吡咯-2-碳三腈（9）的示意圖

在第4步反應中，1-氨基-1H-吡咯-2-碳三腈（9）在堿的催化下與FAA發生環化反應，得到吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（5）。前期的釜式環化反應是在85°C條件下，在乙醇中用純化后的9與FAA和K₂CO₃反應進行的。該反應需要10小時才能達到完全轉化（詳細說明見附錄A. S2.4）。由于K₂CO3在乙醇中是以固體形式存在，作者嘗試將K₂CO₃裝填到FBR中，并泵送FAA溶液通過FBR以便將間歇過程轉化為連續流。

然而，結果表明在這種模式下不能發生反應。然后作者利用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）溶于乙醇的特性，使其作為堿催化劑，結果釜式反應中原料在4小時內就實現了完全轉化——比K₂CO₃催化的環化反應快得多（詳細說明見附錄A. S2.4）。在間歇釜式條件的基礎上，單步的DBU催化環化反應首先在連續流過程中進行了試驗。允化合物9的乙醇溶液、FAA和DBU的乙醇溶液同時進入反應器IV，反應器IV通過BPR加壓，以防止溶液沸騰汽化（圖6）。

首先，在85°C和5 bar背壓條件下進行的流動反應的停留時間為20分鐘，結果顯示轉化率較低（<10%）。當作者將反應溫度提高到120°C時，轉化率上升到75%。當進一步提高反應溫度時需要增加背壓，以保持乙醇溶劑為液體狀態。經過進一步優化，在140°C和10 bar背壓條件下，連續流反應的停留時間為30分鐘，轉化率良好（表5）。由此，連續流技術在處理低沸點溶劑中的高溫反應的能力得到了充分證實和應用。

圖6. 連續流合成化合物5，P15-P19為泵

表5. 在反應器IV中連續流動合成5的優化。

F_P15:P15泵的流量

^a通過GC/MS峰面積百分比確定轉化率

為了連續流動合成化合物5，本文接下來準備從起始材料6開始，通過四步連續工藝制備吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（5）。通過將反應與分離單元整合，進一步實現全連續流工藝流程。RE-1的流出物料與FAA和DBU的乙醇溶液一起流入T型微混合器中，所得的混合物通過反應器IV進行反應（圖7）。反應器IV的產物與飽和NH₄Cl水溶液一起流入反應器m-CSTR-6（圖7）。然后通過連續萃取分離設備ACE-2用乙酸乙酯進行萃取，以便將產物5連續提取到有機相中。有機相隨后被泵入RE-2，通過減壓濃縮后，快速去除溶劑（圖7）。最終優化后的4步連續流過程的總停留時間為74min，化合物5 的分離收率為27.7%。

圖7. 連續流動合成4的示意圖。P20和P21是泵。

最后一個反應過程（第5步）是吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（5）進行溴化反應，生成目標化合物7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（4）。在作者的前期研究中使用了1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）作為溴化劑進行了釜式溴化反應（詳細說明見附錄A. S2.5）。實驗發現轉化率和選擇性的結果均較差（附錄A. S1）。如果底物完全轉化，則會存在過度溴化的現象，否則，化合物4的轉化率較低（68%–64%），區域選擇性也不高（63%–84%）。

接著，作者采用NBS作為溴化劑進行了實驗。釜式實驗結果表明，當反應溫度為- 40°C時，用NBS進行溴化可獲得良好的轉化率和區域選擇性，當反應溫度將至- 78°C時， 轉化率降至81%?78°C（附錄A. S2）。在此條件下，我們使用純化后的化合物5進行單步連續流溴化反應。在與釜式工藝相同的條件下，在溫度?40°C時，作者觀察到5完全轉化，連續反應的停留時間為5分鐘（表6）。

表6. V反應器中連續流動合成4的優化實驗

F_P20：P20泵的流量；F_P21：P21泵的流速。

^a轉化率由GC/MS峰面積百分比確定。

^b選擇性由GC/MS峰面積百分比確定。

最后，本文考察了五步全連續流程中從原料6合成最終產物4的過程。作者將第5步連續過程集合到之前的四個步驟，RE-2的流出物料與NBS（1.05當量）的DMF溶液一起流入T型微混合器，然后將混合物泵入反應器V中。最后收集并純化反應器V的產物?？傮w上，五步連續流過程生產7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（4）的分離收率為14.1%，總停留時間為79分鐘，生產量為2.96 g·h^-1。連續流合成有兩個顯著的優點。

首先，與傳統的間歇釜式方法相比，連續流反應的時間顯著縮短（表7）。在本研究中，間歇法的總反應時間超過19小時，而連續流的總反應時間僅為51分鐘。由于間歇法中涉及的準備程序十分耗時，釜式合成中消耗的總時間（即反應時間加上反應后處理的時間）超過26.5小時（相應的處理過程總共至少需要7.5小時）。相比之下，連續流工藝中的總操作時間僅為79分鐘，因此保障了目標化合物7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（4）的高效率生產。其次，與間歇釜式法相比，在連續流動條件下，生產的的安全性顯著提高。

表7. 間歇釜式法和連續流動法的比較

^a不包含后續處理時間

【結  論】

1、本文開發了一種五步全連續流動合成抗病毒藥物瑞德西韋的核堿基單元7-溴吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺（4）的工藝流程，起始原料為廉價且廣泛可得的吡咯（6）。

2、在連續流反應最優條件下，目標化合物4的分離產率為14.1%，連續流過程的總停留時間為79min，生產量為2.96g·h^-1。

3、該連續過程的總停留時間明顯少于間歇釜式過程中消耗的總時間（>26.5小時）。

4、本文的連續流合成過程涉及到危險和不穩定的中間體放熱反應、液-液兩相氧化反應和低溫反應，這些反應過程均在連續流技術中得到了有效調控。

5、多個后續處理過程，包括連續過濾、液-液分離、液-液萃取和減壓蒸發等，可以通過專用的連續流動設備和裝置被完全集合到連續反應的工藝序列中。

6、將后續處理和多個化學反應過程整合到一個整體的連續流動系統中，可以避免費時費力的中間體分離和純化過程，從而以最少的資源和能源消耗以及最少的廢物排放實現快速高效的連續生產制造。

7、本文的研究為下一代瑞德西韋藥物合成方案的快速開發和可放大生產提供了連續流技術方面的參考。

【案例原文】

Y. Guo, M. Liu, M. Jiang, Y. Tao, D. Cheng, F-E. Chen, Continuous-flow synthesis of

the nucleobase unit of remdesivir, Engineering (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.07.029

附件：/include/upload/kind/file/20220531/20220531164500_6960.pdf

【公司簡介】

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc

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