【背景介紹】

Vaborbactam是一種環硼酸類β-內酰胺酶抑制劑，最近被批準用于治療復雜的尿路感染和腎盂腎炎，其商品名為“Vabomere”。制備Vaborbactam的化學工藝（如圖1）所示Vaborbactam合成中一個關鍵步驟是硼酸酯3到α-氯硼酸酯4的非對映選擇性反應，該反應使用Matteson反應的條件，在低溫（-95到-100°C）進行。

圖1 Vaborbatam的生產工藝

該反應機理為（i）二氯甲基鋰的產生（ii）形成硼酸鹽絡合物3′，（iii）以及將其重排為4（如圖2所示）。氯化鋅通過在重排過程中的螯合控制對實現高的非對映選擇性是必不可少的。其中二氯甲基鋰是一種不穩定的物質，容易通過α-消除鋰而形成卡賓。因此，這種試劑往往只能非常低的溫度形成，這時候二氯甲基鋰才像一個典型的烷基鋰。低溫鋰化化學釜式工藝的生產放大往往具有極大的挑戰性。通常，反應是通過使用濃度相對低的體系以及以緩慢加料方案來控制的，并且這也取決于反應器去除反應熱的能力和冷卻能力。因此，釜式反應的過程中的生產率是有限的。此外，由于混合不良所產生的局部過熱以及局部化學計量不正確可能導致副產品形成。

圖2 Matterson反應生產圖4的機理

由于這一反應的低溫要求，必須將這一步驟從傳統的釜式反應改變為一個流動化的工藝。在規模越來越大的工廠環境中，實現這種低溫變得越來越困難，因此需要一個可用于Matteson反應的連續流反應器。

因此，為了克服上述問題，最近，奧地利Patheon股份有限公司對化合物4合成的連續流技術進行了實驗與評估，并報告了可用于中間體4生產的連續流工藝的成功開發、擴大和實施情況。相關結果發表在Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1069?1077期刊上。

圖3 用于初步可行性研究的第一次實驗裝置

位于Patheon奧地利工廠的Chemtrix工業化微通道反應器 15架MR555（年產噸級藥物）

【實驗方案】

1.初步可行性研究。

第一次實驗室實驗是在由不銹鋼T形件作為混合元件和不銹鋼管作為連續管反應器組成的流動裝置中進行的（如圖3所示）。該系統使用四個高效液相色譜泵進行控制，通過將前三個反應器（R1-R3）置于冷卻槽中來實現溫度控制。反應器4（R4）在環境溫度下運行。

反應器R1（熱交換器）被用來充分冷卻n-Buli溶液，然后在反應器R2中與二氯甲烷反應。由此形成的二氯甲基鋰在反應器R3中與底物3反應，形成硼酸配合物3′，在反應器R4中與氯化鋅反應后重排為4。收集產物，用鹽酸水溶液驟冷，并用高效液相色譜法進行分析。

初步改變了反應溫度和停留時間兩個工藝參數。所用的溫度是通過改變冷卻槽中的介質來獲得的，而通過調整反應器的長度來增加或減少停留時間。所得結果匯總在表1中。短停留時間可能會允許Matteson反應在更高溫度下進行，第一次實驗在?40°C下進行。不幸的是，這導致底物3轉化率很低（條目1和2）。在較低溫度（?78°C）下，獲得未轉化的原料3和所需產物4的1:1混合物（條目3）。在反應器R3和R4中，停留時間的增加可以將此轉化率改進為10:90（條目5）。從中分離出目標化合物4，產率為86%。產物的非對映體比率為89:11。這個結果比較好，首先證明了在連續流動裝置中合成4初步可行性，促使我們進一步優化這種方法。

2.進一步優化。

提高反應的非對映選擇性是優化方案的主要目標。在批處理方案中，使用較大過量的氯化鋅，使產品4的非對稱比大于95:5，而這卻導致反應器R4堵塞。因此，決定修改流動反應器設置（如圖4所示）。與原方法相比，鋅催化重排反應不再在流動反應器中進行。相反，離開流動反應器的工藝流在含有預冷氯化鋅溶液。通過用THF稀釋底物和n-Buli溶液，進一步防止了固體物質的沉淀。

圖4 優化的生產裝置

在?80°C下條件下，底物3幾乎完全轉化（>98%），并得到了4個很好的非對映體過量（d.r.97.7:2.3）結果。而需要注意的是，在該條件下，需要相當多的n-Buli才能在這個裝置中達到（接近）完全轉化。如果反應混合物在淬火前升溫，過量的試劑則會導致副產物的形成。

3． 試運行。

實驗室規模的流動反應器裝置被轉移到試運行現場，以使工作人員熟悉新的反應概念和并開發所需分析方法。接下來，根據優化工藝的參數，設計、建造和運行一個能夠生產約40kg 4的裝置。與優化的實驗室方案類似，二氯甲烷和n-Buli的混合，以及二氯甲基鋰與3的溶液的反應，在流動反應器中進行；隨后在氯化鋅存在下的重排反應是通過將流動引入反應混合物的旋渦中，在釜式反應中進行。R由傾斜的葉輪攪拌。反應器的大小和氯化鋅溶液的體積決定了單個批次的大小。

實驗室裝置以幾g/min產生了29 w/w%的4溶液。為了進一步擴大規模，我們決定使用管式反應堆的概念，以滿足我們的體積需求。

3.1． 先導流反應器的一般設置。

試驗堆的所有混合器和管道都建在垂直安裝的不銹鋼管內，該不銹鋼管作為整個裝置的冷卻套（如圖5 所示）。在底部，安裝了冷卻液入口，而橫向冷卻液出口和凸緣安裝在頂部，所有基板和產品流都通過凸緣。

為了實現容量的增加，作者決定增加直徑和管長。這樣，停留時間保持不變，避免了小顆粒固體堵塞反應器。

圖5 預冷裝置

3.2. 流動預冷。所有基質流（3、n-Buli和二氯甲烷溶液）在混合前均通過預定長度的管道冷卻。

3.3 混合流動。為了獲得較高的非對映選擇性，需要在低溫下進行湍流混合。液體在這些低溫下的粘度相當高（例如，純THF在?80°C下的粘度約為2.4 mpas）；因此，我們決定使用額外的混合元素。它們被放置在冷卻管內，以便在不太可能發生堵塞的情況下將它們輕易地從反應堆中移除。

3.4保留時間。保留時間按照先前實驗室實驗中的規定進行。作為整體放大方案5。先導流反應器的一般設置通過增加管的直徑和長度來實現，我們采取措施來增加各自反應混合物的徑向混合。為了增加靈活性，反應堆建在一個標準的金屬車間里。通過更換攪拌機和調整不同部分的管道長度，可以很容易地調整不同的低溫反應。

3.5 結果。隨著放大流動反應器到位，工藝進一步優化。因此，在第一系列較短的試驗運行（條目1-3）中，對n-buli當量、停留時間和反應溫度進行了微調。在第二個系列（條目4-7）中，在優化的反應條件下運行了幾個中試批次，每個中試批次的收集時間總計為15小時。所有產品在THF中以約50%的濃度收集。從表2可以明顯看出，流動反應器可以長期連續運行，證明該裝置的穩健性以及提供高產率（>90%）和高選擇性（非對映體比率>95:5）。因此決定將這一過程進一步擴大到商業規模。

4.商業制造業。

在商業化生產之前，我們的研發實驗室建立了一個完善的實驗室連續流反應裝置，以研究工藝驗證的范圍。先進的實驗室設置包括進料溶液容器（每個容器配備可調流量計）、定制設計的流動反應器、冷卻裝置和與前一次試驗活動所用設備相對應的淬火容器。此外，還安裝了各種溫度和壓力傳感器，并將其連接至實驗室過程控制系統，以便對反應進行詳細描述，并實現自動化，以加快篩選程序。

利用該裝置，我們進行了詳細的研究，以優化反應條件和參數，如溫度和壓力，重點關注不同流動反應器部分的保留時間。實驗室過程控制系統確保了反應條件可以快速篩選。此外，還建立了n-BuLi處理和確定反應啟動和關閉的安全概念。

采用表3所示的參數作為大規模工藝驗證的起點。根據對最佳反應條件的詳細了解，在其中一個制藥生產設施上組裝并操作了生產規模的流動反應器。有了這臺設備，生產了幾百公斤純度和產量都很高的中間體4。為了提高生產率，安裝了第二條相同的反應器管線，與第一條流動反應器管線來自相同的進料容器。有了這個裝配，一個工藝驗證活動中就產生了幾公噸同樣高質量的中間體4。該產品、工藝和設備成功通過了FDA在2017年進行的審計。

從表4可以看出，分離出的產品純度非常高。在生產規模上得到了很好的驗證。通過在生產過程中更好地控制氯化鋅淬滅，進一步提高了產品的dr值。此外，該產品良好的產率，說明了定制設計的流動反應器對反應的高度控制。

5.走向一個完全連續的過程。

盡管連續的加工裝置和釜式的氯化鋅（包括重排）裝置為產品提供了所需的質量，但淬滅操作成為該工藝的體積的瓶頸。因此，我們設計了一個完全連續的系統來增加反應的量。本節重點介紹在生產中開發、擴大和實施連續化過程。在上文所述，在定制設計的多級管式反應器中由中間體3形成硼酸加合物，并且在釜式反應器（方案2）中，將初始加合物在THF中的氯化鋅重新排列為中間體4。氯化鋅和四氫呋喃的總是需要預冷。將釜式反應器中生產的一批材料完全添加到氯化鋅淬滅溶液中后，繼續經由水洗。采用四氫呋喃共沸蒸餾法去除水分，調整目標濃度。

在將這一“連續加不連續”系統轉化為完全連續的過程中，處理了三個單獨的操作：（a）用氯化鋅在THF中在<?20°C下淬滅；（b）水洗的分批順序；（c）蒸餾程序。雖然后兩個目標是可以實現的，使用現有的技術與常規設備逆流提取和連續蒸餾，不過第一個目標需要進行實驗驗證。

圖6 兩種淬滅的技術裝置

作者研究了兩種技術裝置，如圖6所述，以實現連續流反應器反應流的連續淬滅。第一個裝置包括一個循環反應器，小體積的反應器通過泵以高流速循環，溫度由熱交換器控制。第二個裝置包括一個小體積連續攪拌槽反應器（CSTR），通過冷卻夾套實現溫度控制。此外，這兩個概念都設立了第二個更大的CSTR。在這兩種設置中，平衡和摩爾比都由管式反應器流（<?60°C）和THF儲備溶液（~25°C）中氯化鋅流的流速控制。然后將穩定的產品溶液導入緩沖罐，進一步進行下游連續處理。

在一定的工作規模下，這兩種裝置都顯示出相似的好處。隨著氯化鋅溶液耗時不需要預冷，整個工藝的生產率，冷卻效率，和能源效率都有所提高。由于更好的體積比表面積。此外，由于體積小，溫度控制較好，保證了產品質量。因此，這兩個過程都是在研發實驗室中建立和測試的。

在回路淬火概念中，來自原始管式反應器R3的硼酸加合物反應混合物的進料進入回路，并與離心泵推動的THF中的預處理氯化鋅溶液流快速混合。產品混合物的溫度由熱交換器和溫度傳感器控制。產品溶液通過溢流裝置排出回路，消耗的氯化鋅不斷補充到回路中，以保持摩爾比平衡。閥門允許在產品溶液進入收集容器之前收集過程控制（IPC）樣品。

在攪拌槽級聯（stirred tank cascade）概念中，來自原管式反應器R3的硼酸加合物反應混合物的進料進入CSTR并快速混合。產品混合物的溫度由冷卻套通過溫度傳感器控制。產品溶液通過溢流裝置排出CSTR，以保持恒定的填充水平，消耗的氯化鋅不斷被送入CSTR，以保持摩爾比平衡。閥門允許在產品溶液進入收集容器之前收集過程控制樣品。

因為是首次驗證，使用了有關氯化鋅摩爾比和已建立的釜式淬滅的淬滅溶液溫度的既定參數。CSTR和回路淬滅最初在產品質量和產量方面都顯示出良好的結果。在淬滅后直接提取過程控制樣品并確定產品質量和轉化率能夠篩選操作窗口相關的各種設置。當連續淬火系統達到穩定狀態時，每次變化工藝參數后采集樣品。在2小時的運行中測定達到反應平衡的時間，在每個實驗室設置中每15分鐘取樣一次。氯化鋅儲備溶液濃度（10%至20%）的變化或該溶液流速的變化，均影響使用氯化鋅的摩爾當量，導致形成或多或少的不期望的非對映體。在這兩個裝置中，觀察到了與釜式淬滅相同的趨勢，其中較高的氯化鋅含量（>2.0摩爾當量）會使得產品質量提高。正如我們所希望的，當我們測試淬滅溫度的變化時，這兩個系統的行為與釜式淬火不同。CSTR系統（≥?10°C所示）和回路系統（>0°C所示）在高溫下觀察到的產品質量與在<?20°C下分批淬滅的最佳結果一樣好。據我們所知，在Mattson反應的重排中，在如此高溫的情況下的進行尚未報告。迄今為止，這兩個連續淬火系統允許新的操作方法及有關工藝溫度。

淬火回路和CSTR這兩個系統都顯示出更高的溫度耐受性，并且兩者都可以在≥?10°C的高溫下操作，并且仍然可以生產具有高非對映體純度的產品（見表5）。

由于這兩個概念在產品質量、產量和操作窗口方面都很好地工作并得到了與之比肩的結果，因此決定繼續使用連續流反應器。這是基于過程安全、成本和可擴展性方面的。

選擇了生產規模的環管反應器，因為其簡單、成本低。它具有很高的耐壓性，因此可以在安全運行。然而，最大的好處是可擴展性，因為當輸入增加時，控制高流量下的循環體積與輸入進料的比例可以保證了更改前后維持相同的質量，例如通過對淬滅回路前面的管式反應器管線進行編號。

用于連續重排反應的環路反應器安裝在生產設施中，并連接到現有的用于連續Matteson反應的管式反應器上?；芈分械臏囟仁怯蓸藴实亩伍]式鹽水冷卻回路控制。THF中的氯化鋅溶液在室溫下直接送入回路。環管反應器的構造是便攜式的，可以運行以支持全部商業質量。

成功完成了一次演示活動后，操作Matteson管式反應器，包括環路反應器淬滅和隨后的連續模式下游操作等功能。數百千克中間體4的化學純度很高（高效液相色譜法面積大于98%），收率高（97%），而且含有較低含量的不需要的非對映體（0.8%）。下表比較了間歇式和連續式流反應器中氯化物淬滅的實驗室參考實驗結果及隨后的活動的生產結果。

因此，定制設計的環管反應器允許我們將所需溫度從<-20增加到0°C，并將不需要的分離異構體的形成從1.4%減少到0.8%，同時保持相同的化學純度和收率。利用逆流萃取進行中和和除鹽，提高了萃取效率，減少了水廢物。用THF進行連續共沸蒸餾以有效去除水，得到目標產物中間體4，在無水THF中約有50%的濃度。

【實驗結論】

    1.Matteson反應在最開始的時候只能在實驗室中進行釜式反應，而現已成功轉化為連流反應工藝。雖然這只是是一個概念證明，但可以推動進一步的研發。

2.通過將最初的釜式氯化鋅淬滅改為完全連續生產，進一步強化了該工藝，提高了生產效率和選擇性，并顯著提高了其可擴展性。開發了一種回路反應器系統，可用于進行Matteson反應，并按生產規模進行了放大。在工藝驗證中，生產了數百千克中間體4，這代表了該工藝在大規模制藥生產中可以進行成功應用。這一新工藝可以提高經濟效益，實現工業級規模生產。

【參考文獻】

Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1069?1077

荷蘭Chemtrix 公司簡介：

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究實驗室化工廠——用于制藥和化學工業的研究和生產的流動化學合成系統，擁有從應用于研發階段的低通量微通道反應器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生產階段的高通量微通道反應裝置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），讓使用者可以實現從研發到生產的直接跳躍。Chemtrix BV.公司是世界領先的連續流化學合成技術和連續流動化學合成儀器的供應商，在流動化學領域擁有多項專利技術，公司擁有世界一流的應用研究團隊，總部設在荷蘭，應用研發部門Chemtrix R&D實驗室設在英國郝爾大學。由于公司強大的技術支持，Chemtrix除了提供流動化學反應系統產品以外，還提供以下服務：

1、合同研究、研發外包

2、化學可行性研究

3、工藝優化

4、放大研究

5、設備工藝研究

6、合同制造

7、培訓

反應器采用玻璃材質或無壓燒結碳化硅材質，化學兼容性強，Chemtrix產品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix為用戶提供了從研發到生產階段各種用途的流動反應合成系統。