【澳大利亞聯邦科學與工業研究組織案例】利用連續流反應器快速、高效地進行環加成反應

一直以來，科學界一直在尋找可以替代石化原料的可再生資源，而生物基原材料因為其獨特的優勢而飽受青睞。其中由萜烯而來的天然植物源原料月桂烯，是一種無色油狀的天然無環單萜，工業上用于制造調味料和香精。這種原料不僅在香料工業中有著廣泛的應用，而且在制藥和化學工業中也有著廣泛的用途，尤其是月桂烯末端的二烯部分允許其與合適的親二烯試劑發生狄爾斯-阿爾德反應，生成的狄爾斯-阿爾德加合物產品可以用作香水工業中的香體劑、溶劑或表面活性劑等，極具工業應用價值。

目前使用月桂烯和親二烯試劑反應生產狄爾斯-阿爾德加合物產品的反應均為傳統的間歇釜式反應，反應時間長，產率低，溫度控制不精確，產品質量無法保證。緊湊型連續流動反應器因其可以大大加快反應進程并強化傳質傳熱，保證反應的穩定，已經有逐步取代傳統間歇攪拌工藝方法的趨勢。澳大利亞聯邦科學與工業研究組織的Christian H. Hornung等教授利用連續流反應器Vapourtec R2/R4（管式）以及Chemtrix Plantrix MR260（板式碳化硅連續流反應器）實現了狄爾斯-阿爾德加合物產品的放大連續化生產，相比于傳統的間歇釜式工藝，在擴大產量的同時保證了產品質量的穩定性，相關成果喜人，并于2017年發表在《Journal of Organic Chemistry》雜志上（Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.）。

狄爾斯-阿爾德反應路徑如下Scheme 1所示：共軛二烯月桂烯（1）與一系列的二烯親合物2反應，形成了狄爾斯-阿爾德加合物3。

作者首先在100-140℃的間歇微波反應器系統中對Scheme 1中所示的不同親二烯試劑進行了小量的間歇工藝實驗。結果如表1所示，發現順丁烯二酸酐（2a）是最具反應活性的親二烯體，在100℃下完成反應只要幾分鐘。其它活化的親二烯體如丙烯酸（2b）和丙烯酸乙酯（2f）在1-5小時后才達到超過90%的轉化率，而馬來酸2d和2e在140℃下需要10小時才能到達幾乎完全轉化。反應最慢的是含有丙烯酸2g的PEG和衣康酸（2c）。

表1

作者選擇了親二烯體中的丙烯酸（2b）進行進一步的研究：隨著時間的推移，對樣品進行分析，以建立這些反應的動力學特征。表2給出了該系統在不同工藝條件和不同溶劑下的實驗結果。圖1顯示了表2中反應的動力學特性。

表2

圖1

可見，所有反應都遵循預期的趨勢，隨著反應時間的增加，逐漸接近完全轉化。而用乙酸乙酯和甲苯作溶劑在40-60分鐘后均能產生相似的快速動力學數據，轉化率約為95%，但甲苯因其較高的沸點而更受到青睞。圖1b顯示了溫度和起始物料配比的影響，這些實驗結果也顯示出預期的趨勢。實驗計算出的反應速率常數k值如表2所示，與文獻值相比在預期范圍內。

完成小尺度（反應體積2mL）間歇條件下的優化后，作者首次在緊湊型連續化Vapourtec R2/R4管式流動反應器（反應體積20mL）和Chemtrix Plantrix MR260板式連續流反應器（反應體積200mL）中放大，結果如表3所示。

表3

管式流動反應器放大10倍和板式流動反應器放大100倍的轉化率與間歇工藝實驗的轉化率相似，甚至略高（見圖2）。兩個連續反應器在穩態條件下產生了高質量的產品。在整個實驗過程中，平板式流動反應器內的反應曲線通過在反應器出口取樣來量化，發現這些剖面非常均勻，前緣和尾緣較陡，穩態區域較平，說明反應器內停留時間分布較窄，接近平推流。

圖2

當使用金屬反應器時，作者觀察到在反應開始的幾分鐘后，由于反應器入口部分的污垢導致了反應器內的壓力增加，并最終導致管道在這一點上完全堵塞。但這種現象只發生在不銹鋼反應器中，并沒有發生在Vapourtec R-系列流動反應器的PFA管中，也沒有發生在Chemtrix板式流動反應器的碳化硅模塊中。作者猜測是因為不銹鋼反應器管壁上可能發生了月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的金屬催化聚合副反應，但這種副反應的機制尚不清楚，也無法得到證實。

作者用13C NMR計算了140~160℃之間的連續流動反應條件下，3-3和3-4兩種異構體（見圖2）的近似比（見表3）。3-取代羧酸（3-3）的狄爾斯-阿爾德加合物總是大于4-取代羧酸（3-4）的加合物，3-3/3-4的平均比率為 7:3（3-取代加合物含量在68%-71%之間）。

對于表3的3.9，溶劑去除后的半結晶產物收率為94%。在160℃下運行板式反應器（表3，3.9），生產能力達到116.3g/h，相當于1.11 kg/L每小時的時空產量。在平板流動反應器的放大過程中，作者還使用了加套攪拌槽反應器在間歇工藝下將該過程放大到6L，反應在100℃下進行了大約10個小時才達到完成，而在160℃的連續流中只要30分鐘。

對月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的狄爾斯-阿爾德加合物的表面活性劑性能進行了初步實驗。結果表明，與無狄爾斯-阿爾德加合劑的對照組的幾秒鐘或幾分鐘相比，該產品可以穩定乳劑數小時。

實驗結論：

1.作者首次采用Vapourtec R2/R4（管式）連續流反應器和Chemtrix 的Plantrix MR260連續流反應器（板式），成功實現了以月桂烯（1）與丙烯酸（2b）為原料的狄爾斯-阿爾德反應加合物產品的放大高效連續化生產，在105mL的流動反應器內，最終產品的產率擴大到每天2.79 kg，相比于傳統的間歇釜式工藝，此連續流工藝在擴大產量的同時保證了產品質量的穩定性；

2.管式和板式流動反應器內的流動通道尺寸小，保證了傳熱傳質的高效，反應可以在近乎等溫的條件下進行（即在反應器的整體反應體積中，與設定溫度的偏差可以忽略不計）。這使得反應剖面比間歇攪拌槽中更加均勻，反應時間比傳統的間歇操作要短得多。

3.作者所使用的兩款緊湊型連續流動反應器Vapourtec R2/R4（管式）和Chemtrix連續流反應器Plantrix MR260（板式）均為已經成熟商業化的反應器，具備很好的規范性和通用性。狄爾斯-阿爾德反應加合物相關產品的生產技術以及市場應用的前景十分廣闊。

參考文獻：

doi:10.3762/bjoc.13.15

Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.

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深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續攪拌多級反應器、催化加氫系統）、英國NiTech公司（連續結晶儀、連續合成儀）在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

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公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

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