一、背景介紹：

酰胺官能團是生物活性化合物和藥物中非常普遍的重要結構單元。一些已獲批的α-烷基或α-芳基酰胺類藥物，如唑非那普利,左旋米那西普蘭、奈吡坦、雙吡酰胺等。它們都含有α-烷基或α-芳基酰胺基團，作為藥效或增效分子片段的一部分(圖1)。除了這些已獲批的藥物外，在藥物發現中還出現了大量α-取代酰胺類藥物。雖然酰胺的合成在過去的幾十年里得到了很好的發展，成為制藥領域最常用的有機反應之一，但在2007年，美國化學會綠色化學研究所(ACSGCI)將避免原子經濟性差的試劑的酰胺生成(圖 2A)評選為綠色化學的頭號挑戰。

圖1. α-烷基和α-芳基酰胺類藥物

Wolff重排已經發展了一個多世紀，迄今為止它仍然是有機合成中最重要的轉化之一。由于它們的親電性質，它們是高活性的?；噭?，可以與各種親核試劑發生加成反應，得到α-取代酰胺或其他羧酸衍生物。通常，Wolff重排在熱、金屬催化或光化學條件下進行。光化學Wolff重排可以在室溫度進行，不需要任何其他添加劑，因此與其他任何條件下相比，它相對更溫和、更環保、成本更低、更經濟。然而，在釜式光化學反應中，光化學反應的滲透深度通常有限。因此，光化學Wolff重排在釜式光反應的效率通常不理想，特別是在放大反應中。為了解決這些問題，具有大表面體積比的微反應器極大地提高了傳質和傳熱性能，并提高了光的穿透性，因此被認為是光化學轉化的理想選擇。為此，利用連續流光化學反應器技術實現α-取代酰胺的快速高效的合成，是很有實際意義的。

圖2. (A) ACSGCI評選的綠色化學最佳挑戰。(B)輻照下烯酮的分解。(C)合成α-取代酰胺的快速wolff重排流

二、實驗部分

圍繞這一關鍵問題，陳芬兒院士團隊/福州大學晏宏課題組利用連續流光化學反應器(POFR, Fig 1)，該反應器包括一個用于泵送反應液的柱塞泵，振蕩反應器，光源，溫度控制器模塊，以及背壓閥。建立了可見光促進下連續流合成α-取代酰胺的快速Wolff重排方法?？刂茖嶒灡砻鳎撨^程具有較快的Wolff重排過程(<40 s)。值得注意的是，該方法不需要過量使用任何反應物，并且所得到的α-取代酰胺可以通過重結晶分離，收率很高。該方法有著廣泛的底物適用范圍，不僅適用含有不同取代基的芳胺，對于雜環芳胺，一級，二級脂肪胺也適用。對于含有不同取代基的α-芳基重氮酮也能夠很好的完成該反應。

Fig. 1 A photograph of the oscillatory flow setup. (1) Stock solution. (2) Peristaltic metering pump (MasterFlex? L/S? Model 77200-60, Cole-Parmer Instrument Co). (3) Pulsator (ProMinent Beta/4 pump, PTFE/carbon pump head); (4) Peschl Ultraviolet module (36 LEDs of 460 nm). (5) HANU HX 15 Flow Reactor (Hastelloy, internal volume: 15 mL, containing 2×2×2 mm cubic static mixers). (6) BPR (RBG-TC4, up to 250 psi, Shanghai Xitai Fluid Technology Co.,Ltd). (7) Collection vessel. (8) LED control system. (9) LED cooling system. (10) Thermostat.

圖3 底物范圍

為了解反應機理，我們進行了對照實驗。α-重氮酮1a在標準反應條件下單獨泵入反應器，可完全轉化為烯酮中間體。值得注意的是，保留時間能夠減少到小于40 s，而不會對轉化產生任何有害影響。將收集到的烯酮溶液與苯胺混合后再次泵入POFR，保留時間為60 s。結果表明，該反應發生了快速的Wolff重排，整個反應的速率受到烯酮中間體上胺親核加成速率的限制。在對照實驗和前人研究的基礎上，作者提出一種可能的反應機理，在光照條件下，α-重氮酮通過兩條途徑分解氮氣，隨后甲基的1,2移位生成烯酮中間體，最后，苯胺與烯酮中間體反應生成對應的酰胺產物。

圖4 可能得反應機理

為了證明該方案的合成價值，作者在5 mmol的規模上進行反應，收集反應液，經過重結晶，產物收率92%， (圖5a)。此外，本方案可為制備具有生物活性的α-烷基-β-芳基羧酸衍生物提供一種替代方法。以重氮酮4和苯胺為原料，可在標準條件下制備布洛芬酰胺5，進一步水解得到(±)-布洛芬，這是一種常用的抗炎藥。

圖5 合成的應用程序

綜上所述，陳芬兒院士團隊/晏宏課題組開發了一種利用POFR在可見光照射下合成一系列α-取代酰胺的快速光化學Wolff重排?？刂茖嶒灡砻?，該過程具有快速的Wolff重排過程(<40 s)。該方法易于擴展，并且不需要過量使用任何反應物，能夠通過重結晶分離α-取代酰胺，收率很高，相信這項連續流光化學反應器技術能夠為后續大規模合成酰胺類化合物提供參考。