【復旦案例Chemistry-A European Journal】

通過串聯醚化/Smiles重排策略進行六步連續流合成雙氯芬酸鈉：攻克釜式工藝缺陷

【摘要】

雙氯芬酸鈉作為非處方藥是一種廣泛用來治療炎癥的非甾體抗炎藥（NSAID）。本文介紹了從市售原料苯胺和氯乙酸開始進行六步連續流化學合成雙氯芬酸鈉的方法。關鍵步驟2-氯-N-苯基乙酰胺和2,6-二氯苯酚的醚化/Smiles重排串聯反應具有前所未有的挑戰性。復旦大學化學系手性分子工程中心陳芬兒院士團隊在連續流動化學中通過精確控制反應條件，解決了Smiles重排中的酰胺水解問題，避免了在當前工業間歇模式中需額外構建N-氯乙?；牟襟E。雙氯芬酸鈉在205分鐘的總停留時間內的分離收率為63%，平均每一步的收率均在90%以上。

【背景介紹】

很多影響普遍的疾病都屬于炎癥范疇，如類風濕關節炎（RA）、骨關節炎（OA）、哮喘、銀屑病和炎癥性關節炎等。自1974年在日本面世以來，雙氯芬酸鈉（1）是目前在臨床上用于治療疼痛和炎癥性風濕和某些非風濕性疾病[2]的應用最廣泛的處方非甾體抗炎藥[3]。1988年，食品和藥物管理局（FDA）批準該藥為延遲釋放（DR）腸溶片[4]，并將其列為世界第八大銷售藥物。目前，雙氯芬酸鈉被列入了74個國家基本藥物清單（EML），占據了巨大的市場份額，接近布洛芬、甲芬那酸和萘普生等的總和[6]。

自1965年瑞士Ciba Geigy公司的Alfred Sallmann和Rudolf Pfister首次報道合成雙氯芬酸鈉（1）以來[7]，涉及2,6-二氯二苯基苯胺（NP，4）不同策略的大量合成路線被設計研究出來[8]。目前雙氯芬酸鈉的工業合成方法是由德國Heumann公司的Grafe及其同事于1989年獲得的專利所報道的，即利用2-氯-N-（2,6-二氯苯基）-N-苯基乙酰胺（CANP，5）作為關鍵中間體通過Smiles重排合成1[8e]。經過之后的多次路線調整[9]，該方法仍然是迄今為止開發的最有吸引力和最可靠的合成策略（圖1）。然而，盡管這種Heumann NP-CANP方法目前仍在運行，并能夠在工業生產規模上持續生產1，但該間歇式處理工藝仍有較大的開發潛力。由于在合成關鍵中間體5時，苯氧基乙酰胺2的Smiles重排會發生酰胺水解副反應[8e–f，9a]，結果無法避免地導致生成副產物4，而且需使用過量的劇毒氯乙酰氯額外來生成N-氯乙?；倌軋F。本文在連續流技術過程中通過在2的Smiles重排[10]中準確地選擇反應試劑，同時能夠精確控制反應條件（如溫度和停留時間），可以成功構建羥基乙酰二苯胺（3），從而實現1的高效連續流合成。在此，本文報道了一種通過醚化/Smiles重排串聯反應的六步連續流化學合成抗炎藥（1）的高效工藝。

圖1.目前通過一鍋法進行Smiles重排/酰胺水解合成1的工業間歇路線。

本文連續流動合成雙氯芬酸鈉（1）路線的關鍵要素是苯氧基乙酰胺2的Smiles重排反應，如圖2所示。該方法基于先前的報道，研究了在堿性條件下生成羥基乙酰二苯胺3和N-芳基-2-羥基乙酰胺，而酰胺水解在強堿條件下發生得非?？焖佟Ｔ诖嘶A上，本文預計雙氯芬酸鈉（1）可以通過苯胺和氯乙酸的中間體羥基乙酰二苯胺3獲得。工業間歇式方法在制備中間體5時，通過加入過量的劇毒和腐蝕性氯乙酰氯將N-氯乙酰單元引入4中。在連續流工藝過程中可以通過更嚴格地控制反應參數，實現抑制Smiles重排中酰胺水解的目的[12–13]。

圖2.化合物1的連續流合成路線，包含醚化/Smiles重排串聯反應。

【設備信息】

本文中的連續流系統包括進料設備、連續流反應器和過程控制器等。主要設備的信息如下：

進料設備： 注射泵(CHEMYX), HPLC 柱塞泵 (SANOTAC or OUSHISHENG), 蠕動泵 (L/S easyloald II, Masterflex).

連續流反應器: 不銹鋼固定床反應器 (MF200, 深圳市一正科技有限公司), PTFE 盤管反應器 (0.8 mm I.D. and 1.6 mm I.D.) and PTFE 接頭(RunZe Fluid), 不銹鋼盤管反應器 (0.6 mm I.D. and 1.6 mm O.D.), and 不銹鋼接頭 (Shang hai Xitai Fluid Technology Co., Ltd), 哈氏合金盤管反應器 (HC-276) (0.6 mm I.D. and 1.6 mm O.D.).

過程控制器: 不銹鋼閥門 (SS-CVG01A-K1F, 上海析鈦有限公司), 背壓閥 (5 bar, 7 bar, IDEX Corporation).

【設備工藝流程圖】

【結果與討論】

本文首先利用市面上可購的B(OCH2CF3)3（最初由Sheppard及其同事在高效間歇模式中作為高效酰胺化試劑開發出來），由苯胺和α-氯乙酸反應合成酰胺7。這一方法尚未報道但極具工業化前景（圖3）。本文初次嘗試進行連續流酰胺化反應以40%的轉化率得到了化合物7，苯胺（1.0M，1.0當量）的乙腈溶液和氯乙酸（1.1m，1.1當量）溶液與B(OCH2CF3)3（0.5M，0.5當量）在乙腈中預混合后，通過T型混合器在120℃下泵入至不銹鋼盤管反應器，反應停留時間為20分鐘，連續流裝置后面的背壓調節器（BPR）設置為7.0 bar。通過進一步優化實驗后，本文發現，逐步升高反應溫度至135℃和采用1.0當量的B(OCH2CF3)3可以實現苯胺完全轉化為7，反應停留時間同樣為20分鐘（SI，表S1）。優化后的連續流方案在流經填有Amberlyst A-26(OH)和Amberlite IRA743的兩個反應柱后，清除了反應混合物粗品中的過量氯乙酸和硼酸酯衍生副產物，最終以96%的分離收率和99%的純度得到酰胺化產物7。

圖 3. 連續流合成化合物7

圖4. 羥基乙?；桨?的兩步流動合成，包括一個串聯醚化/Smiles重排反應和三個 Smiles重排。

本文接著建立了連續流串聯醚化/Smiles重排方案，將酰胺7直接轉化為所需的羥基乙酰二苯胺3，如圖4所示。為了抑制NP 4的形成，必須嚴格控制循環中的反應條件。在連續流串聯反應中可以實現隨時調整不同的反應參數，例如反應溫度、流速和濃度。針對連續流工藝轉化的優越性，本文研究了7和2,6-二氯苯酚進行醚化/Smiles重排串聯反應的各種反應條件（表1），以抑制在間歇反應條件下發生的3至4的競爭性酰胺水解[8e-f，9a]。在初始實驗中，使用深圳一正科技有限公司的固定床反應器進行化合物7與2,6-二氯苯酚在甲苯中的連續流醚化/Smiles重排串聯反應，固定床中填充有碳酸鉀固體，溫度設置為90 ℃，停留時間為30分鐘。然而，該反應未能得到所需的羥基乙?；桨?，而是以23%的產率和24%的轉化率得到了醚化產物2（條目1）。將反應溫度提高到125℃后，盡管7的轉化率提高了，但沒有檢測到目標產物3（67%，條目3）。通過將甲苯換成乙腈溶劑后，有利于串聯反應的進行。本文發現該反應在90℃下得到了62%轉化率，停留時間為30分鐘，通過HPLC方法檢測出反應產物為乙醚化產物2、目標產物3和水解副產物4的混合物，比例為38:22:1，該結果證明了溶劑在反應中的關鍵作用（條目4）。此外，本文還研究了反應溫度的影響。研究發現，當溫度升高到100℃，轉化率提高到91%，2和3的產率也不斷提高（條目5分別為48%和37%）。在125℃溫度條件下，30分鐘滯留時間內獲得了最佳結果，2:3的比例為49:50，目標產物3的分離產率為49%，同時，在這些反應條件下未有酰胺水解副產物4生成（條目6）。值得注意的是，當兩種進料的流速增加時，本文發現7和2,6-二氯苯酚轉化為2和3的轉化率降低，同時沒有副產物4（條目7）。本文將溫度進一步升高至135℃，檢測到12%的副產物4（條目8）。這很可能是由于發生了競爭性醚化/Smiles重排和酰胺水解反應。

表 1. 醚化/Smiles 重排串聯的流動條件優化。[a]

獲得化合物2和3高比率的混合物之后，本文接下來建立了一個集成的連續流動系統用于在線分離含有2和3混合物的粗物料，然后通過再次Smiles重排反應將回收的化合物2轉化為3，以實現雙氯芬酸鈉的全多步流動合成。作者推測流動化學可以實現將連續反應和產物分離合并到單個連續過程中。如圖4所示，將反應器I的輸出物料（2和3的混合物，比例為49:50）泵入在線旋轉蒸發器I，可以完成從乙腈到環己烷的溶劑交換。隨后將所得的在環己烷中的2和3漿液輸送到在線過濾器中，分離得到所需化合物3的濾餅（表2，條目1）和濾液。將濾液泵入在線旋轉蒸發器II以便將溶劑切換為乙腈，并在50℃下流入填充有碳酸鉀的固定床反應器II再次進行連續Smiles重排反應，反應的停留時間為30分鐘。之后，將反應器II的流出物料在相同的反應條件下進行相同的處理和反應操作，循環三次。通過一次醚化/Smiles重排串聯和三次Smiles重排反應，本文以83%的總收率生產出所需的羥基乙酰二苯胺3?；衔?的結構通過X射線單晶衍射分析得到證實（SI，圖S1）。

表2.連續流循環Smiles重排反應結果比較

當羥基乙酰二苯胺3的連續流合成被成功建立之后，本文接著進行后續氯化反應的構建以得到氯乙酰二苯胺5，如圖5所示。首先在5.0bar的背壓條件下（防止氣體形成）使用分離出的氫化亞乙酰二苯胺3進行了初步嘗試試驗。如表3所示，氯化反應在溫度20℃，停留時間40分鐘的條件下，3不能完全轉化為5（63%，條目1）。保持其他反應參數不變，考察50℃和80℃兩個不同溫度，結果發現，與其他測試（條目1-2）相比，80℃下的反應顯示出優異的結果（95%轉化率和93%HPLC產率，條目3）。將三種反應原料的比例調整為1:1.5:1.5，在表3中條目4的條件下，化合物3完全轉化，并以98%的HPLC產率得到了所需的產物5。隨后的優化實驗表明，當停留時間減少到10分鐘，3可以95%的分離產率完全轉化為5（條目6），然而進一步減少停留時間后效果較差（條目7）。

圖 5. 連續流合成化合物5

表3. 化合物3氯化反應的的連續流條件優化[a]

接下來，本文的研究重點是開發合成目標化合物1的兩步連續流過程（圖 6）。Stolle [8g,16]和作者所在課題組[9a]報道了工業間歇式過程在高溫（160-170℃）條件下無溶劑熔融狀態反應2小時，無水AlCl3催化5發生Friedel-Crafts 環化反應，得到苯氧吲哚6。然而，該方法不適合用于連續流反應。最終，采用解決方案是通過使用溶劑溶解無水AlCl3和反應物5，從而實現連續流環化反應。值得注意的是，在 80 ℃溫度下，將無水AlCl3和5在鄰二氯苯 (o-DCB) 溶劑中進行預混合，就可以得到均相混合溶液用于連續環化。因此，該溶劑適用于化合物6的連續流動合成，可以避免反應器發生堵塞。實驗發現，連續流環化反應可以在哈氏合金盤管反應器中進行，溫度為160℃，停留時間為30分鐘。 在使用 7.0 bar 背壓條件下，以化合物5較低的轉化率（45%）獲得了所需的產物6。通過對溫度和停留時間的系統研究，最終發現，在180 ℃和30分鐘停留時間，以及200 ℃在相同停留時間內均可以獲得較高的轉化率。而在 200 ℃和 7.0 bar背壓的最佳條件下，5可以15分鐘停留時間內完全轉化生成目標產物6（SI，表S2）。與傳統的間歇工藝相比，本研究在加熱高放熱環化反應具有較大的操作優勢和連續流合成能力。接下來的步驟是對粗產物6進行堿性水解。 化合物6的反應液在流環化反應器I后將鄰二氯苯溶劑轉換為乙醇，然后與NaOH溶液 (9.97 M, 9.97 equiv.) 混合，并在80℃和7.0 bar背壓的條件下泵入PTFE 盤管反應器中?；衔? 在10分鐘的停留時間內完全轉化，兩步連續流中雙氯芬酸鈉 (1) 的分離收率達到85%。

Sc圖 7. 六步連續流合成雙氯芬酸鈉 (1)

在成功完成單步優化實驗之后，本文最終組合成雙氯芬酸鈉的六步連續流合成方案（圖7）。首先苯胺和氯乙酸作為起始材料，在不銹鋼盤管反應器 I 中進行連續流酰胺化反應。兩個裝有 Amberlyst A-26(OH) 和 Amberlite IRA743 的填充柱分別用于去除粗產物中過量的氯乙酸和硼酸酯。將所得化合物7的乙腈溶液與 2,6-二氯苯酚的乙腈溶液混合并泵入固定床反應器 II 以獲得2和3的混合物。為了實現2到3的完全轉化，本文隨后開發了使用線分離、溶劑切換/Smiles重排反應的連續循環系統，運行三次后，得到化合物3的二氯乙烷溶液。在該溶液中加入DCM，并與SOCl2的二氯乙烷溶液混合，在PTFE盤管反應器IV中進行連續流氯化反應。接著，一個由在線淬滅、連續萃取和連續液-液分離設備組成的集成平臺與反應器 IV 串聯，得到5的二氯乙烷溶液。然后將其泵入到在線旋轉蒸發器 III 從而將溶劑轉換為鄰二氯苯（o-DCB）。將該溶液與AlCl3在緩沖罐中在80℃預熱，得到化合物5和無水AlCl3的o-DCB混合溶液，將其泵送到哈氏合金盤管反應器VI中繼續進行連續流反應構建羥吲哚環。隨后，進行在線淬滅、連續萃取和連續液-液分離過程，得到6的二氯苯溶液。為了進行后續的一鍋水解和成鹽步驟，本文采用在線溶劑切換設備，從而在與氫氧化鈉溶液混合之前獲得化合物6的乙醇溶液。最終，在 PTFE 盤管反應器 VIII 中制備得到目標產品1的粗產物，將其重結晶、脫色和過濾后，獲得了雙氯芬酸鈉（1）的白色固體。六步連續流過程的總產率為63%，純度為99%。

【結論】

● 本文開發了一種以苯胺和氯乙酸為原料合成雙氯芬酸鈉的集成式六步連續流工藝過程，總收率為63%，總停留時間小于3.5小時。

● 本文的合成策略在連續流過程中獨創了串聯醚化/Smiles重排反應，避免了2,6-二氯-N-二苯基苯胺副產物的生成。

● 串聯反應中得到的醚化產物通過裝有無水碳酸鉀的填充柱三次循環，可以順利轉化為目標產物羥基乙酰基二苯胺。

● 與傳統的間歇合成相比，這種連續流合成雙氯芬酸鈉方法的主要特點是效率高、反應時間短、操作簡單，并且具有良好的工業生產潛力。

【原文地址】

Chem. Eur. J. 2022, e202201420（https://doi.org/10.1002/chem.202201420）

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