【背景介紹】

酰胺醇類抗生素是一類重要的合成抗生素，對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性微生物（如鏈球菌屬、葡萄球菌屬和巴氏桿菌屬）具有廣譜抗菌活性。1（–）-氯霉素（1），（–）-疊氮霉素（2），（+）-甲砜霉素（3）和（+）-氟苯尼考（4）（圖1）是該抗生素家族的代表性藥物。2它們已被有效地用于治療人類和活牲畜的過敏性和嚴重細菌感染。由于此類抗生素在全球范圍內使用量巨大，如何簡捷高效合成此類抗生素，具有重要的實際意義。

[圖1. 酰胺醇類抗生素(1-4)的結構]

通過逆合成分析(圖2)，我們發現2-氨基-1,3-二醇(6)為合成酰胺醇類抗生素(1-4)的關鍵中間體。該中間體含有兩個相鄰的手性中心，因此，大規模生產此類高光學純2-氨基-1,3-二醇(6)仍具挑戰。中間體2-氨基-1,3-二醇(6)可以通過催化氫化2-硝基-1,3-二醇(7)中的硝基獲得。高光學純2-硝基-1,3-二醇類化合物(7)可以通過芳香醛(8)與硝基乙醇(9)的不對稱Henry反應制備。

[圖2. 逆合成分析]

此合成路線涉及催化氫化，傳統釜式氫化工藝屬于高危工藝，氫氣易燃易爆，而催化加氫往往需要在高壓下進行，對設備、工藝、安全、人員的要求非常高。近年來，連續流技術發展日趨成熟，與傳統釜式反應技術相比，連續流有諸多明顯優勢：1）傳質傳熱效率是傳統釜式反應的上千倍，極大的縮短反應時間；2）單位反應體積小，反應安全性大大提高；3）物料配比精確，反應條件精確控制，生產重現性好；4）工藝過程連續不間斷，自動化程度高。3基于以上優點，作者在后續反應中引入連續流技術，突破傳統反應，高效快速合成酰胺醇類抗生素（1-4）。

[圖3. 酰胺醇類抗生素（1-4）的合成路線]

四川大學華西藥學院的陳芬兒院士課題組報道了甲砜基苯甲醛與硝基乙醇的順式選擇性不對稱Henry反應，成功構建一系列高光學純的2-硝基-1,3-二醇類化合物（圖3）。隨后，作者通過對硝基進行連續氫化獲得酰胺醇類抗生素的關鍵中間體2-氨基-1,3-二醇類化合物。最后，作者通過多步連續流過程，高效快速的完成了四種酰胺醇類藥物的不對稱合成。

文章發表在 J. Org. Chem. 2021, 86, 17, 11557–11570（https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01124）。

【實驗方法】

作者以甲砜基苯甲醛(8b)和硝基乙醇(9)為標準底物，以10 mol %一水合醋酸銅和氨基醇配體L1的絡合物為催化劑,四氫呋喃為溶劑，室溫反應24小時后，能以68%的收率，中等的非對映選擇性(dr = 73:27)和非常高的立體選擇性(97% ee)得到目標產物（表1）。隨后，作者考察不同種類的氨基醇配體，發現聯苯類氨基醇配體L9，為最優配體。雖然，收率有所提高(80%)，但非對映選擇性僅僅略有增加(dr = 80:20)。

接下來，考察其他種類的反應溶劑，如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺，發現四氫呋喃仍是最優溶劑。降低反應溫度到0℃時，該反應的立體選擇性可以極大提高(dr = 97:3, 97% ee)，但收率較低(23%)。高興的是，增加硝基乙醇的用量、提高反應濃度和延長反應時間收率可以顯著提高(98%)并且保持非常高的立體選擇性(dr = 97:3, 97% ee)。降低催化劑的用量到5 mol %，該反應也能保持極好的化學反應活性和立體選擇性，但是需要大大增加反應時間。

[表1. 不對稱Henry反應的條件優化^a]

^a 反應條件為：8b (0.2 mmol), 9 (0.6 mmol), Cu(OAc)2.H2O (10 mol %) 和 L (10 mol %) 在0.8mL溶劑中，25 °C反應溫度下反應24小時。^b 分離收率。 ^c順反比和ee值通過手性HPLC測定。 ^d 反應溫度為0 °C. ^e 反應溫度為-5 °C。 ^f 9 (4.0 equiv) 溶于0.3 mL 四氫呋喃。 ^g Cu(OAc)2.H2O (5 mol %), L9 (5 mol %)。

在獲得最優反應條件之后，作者又對芳香醛底物的適用性進行了考察(表2)。在苯環上不管是引入吸電子基還是給電子基，該順式選擇性的不對稱Henry反應都可以順利進行并且能以良好的收率和極好的立體選擇性得到順式2-硝基-1,3-二醇類化合物(7a-7t)。此外，多取代苯甲醛類底物(8u-8x)也能很好的兼容該反應體系，尤其是三甲氧基取代的苯甲醛(8x)為底物時，非對映選擇性高達99:1以及大于99%的對映選擇性。另外，萘醛(8y)和芳香雜環醛(8z和8aa)也可以很好的適應該催化體系。

[表2. 芳香醛底物的適用性考察^a]

^a反應條件: 芳香醛8 (1.0 mmol)，硝基乙醇9 (4.0 mmol), Cu(OAc)2.H2O (10 mol %)和L9 (10 mol %) 溶于1.5 mL的四氫呋喃并在0 °C下反應72-120 小時。收率為分離收率。 反應順反比和ee值通過手性HPLC檢測。^b 轉化率通過HPLC檢測。

在確定了順式2-硝基-1,3-二醇類化合物7a (95% ee) 和 7b (97% ee) 的合成方法之后，作者開始嘗試連續合成酰胺醇類抗生素 (1-4) (圖4)。首先是氯霉素(1)和疊氮氯霉素(2)的連續合成。近年來，微通道連續氫化反應多有報道。4在此基礎上，作者將10% Pd(OH)2/C分散在石英砂，然后填充于深圳市一正科技有限公司的微通道固定床反應器（MF-200）中并測得該反應器保留體積為5.0 mL。

[微通道固定床反應器]

隨后作者將2-硝基-1,3-二醇類化合物7a溶于甲醇中并用柱塞泵以0.5 mL/min的流速泵入盤管式混合器中。在混合器中，氣液兩相進行混合，其中氫氣流量通過氣體流量計控制在0.1 L/min。隨后，反應液進入固定床微反應器中，進行氣液固三相加氫反應，保留時間為10 min。通過LC-MS檢測，2-硝基-1,3-二醇類化合物7a的轉化率為99%。

從對硝基苯甲醛(8a)到2-氨基-1,3-二醇(6a)兩步總收率為76%。作者發現，填充于固定床中的催化劑在室溫下可穩定存在十天以上并且保持其催化活性。隨后，作者開展連續酰胺化反應的研究。將2-氨基-1,3-二醇(6a)和二氯乙酸甲酯(10a)分別溶于甲醇中，通過兩臺注射泵，分別注入T形混合器中進行混合。隨后混合液通入內徑為0.8 mm, 體積為1.0 mL的PTFE材質的盤管反應器中，在反應溫度40℃，背壓5 bar，保留時間為3.5 min的條件下，能以80%的分離收率得到酰化產物5a。

在相同設備和反應條件下，2-疊氮乙酸甲酯(10b)也可順利參與連續?；磻?1%的分離收率得到?；a物5b。最終，作者通過對芳香胺的連續氧化得到氯霉素(1)和疊氮氯霉素(2)。酰化底物(5)溶于丙酮和水的混合溶劑，通過碳酸氫鈉和氫氧化鈉緩沖體系維持反應液為弱堿性(pH = 7-8)。氧化劑Oxone?溶于EDTA水溶液中。?；孜?5)溶液和Oxone?溶液分別通過注射泵泵入T形混合器，接著，先在0℃下通入盤管反應器(保留時間為45秒)。

然后再25℃下通入另一盤管反應器(保留時間為45秒)。在此反應條件下，氯霉素分離收率為62%，疊氮氯霉素分離收率為64%。隨后，作者又開始連續合成甲砜霉素和氟苯尼考。粗品2-硝基-1,3-二醇類化合物7b的甲醇溶液通入相同的固定床反應器，進行連續氫化，以82%的收率得到2-氨基-1,3-二醇6b?；衔?b與二氯乙酸甲酯在盤管反應器中進行連續酰胺化反應，即可以84%的分離收率得到甲砜霉素?；衔?b同樣也是合成氟苯尼考的關鍵中間體。

化合物6b與二氯乙腈在盤管反應器中，停留時間僅10 min, 便能以88%的收率得到環合中間體11。隨后，中間體11與Ishikawa’s試劑在盤管反應器中進行連續氟化反應。在二氯甲烷溶劑中，反應溫度為100℃和10 bar背壓條件下，2.5 min便能以100%的轉化率得到氟化中間體12。隨后，氟化中間體12在異丙醇與水的混合溶劑中進行連續開環反應，最終，以81%的收率(兩步)得到目標產物氟苯尼考。

[圖4. 連續合成酰胺醇類抗生素(1-4)]

【結論】

1) 作者通過不對稱Henry反應高立體選擇性和化學選擇性合成一系列順式手性2-硝基-1,3-二醇類化合物并將其應用到酰胺醇類抗生素（氯霉素、疊氮氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考）的合成。目前為止，此合成路線最短，收率最高：氯霉素38%的總收率（4步）；疊氮氯霉素39%的總收率（4步）；甲砜霉素69%的總收率（3步）；氟苯尼考58%的總收率（5步）。

2) 作者運用微通道連續加氫技術代替傳統釜式加氫反應，大大縮短反應，提高反應效率。催化劑無需回收，可連續使用10天以上并保持其催化活性。

3) 基于連續流技術的優勢，作者將后續釜式反應改變為連續流反應，大大提高了此類抗生素的合成效率，為以后的放大生產及工業化生產打下了堅實的基礎。

【原文】

J. Org. Chem. 2021, 86, 17, 11557–11570

The Journal of Organic Chemistry (https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01124)

【一正科技簡介】

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