【實驗背景】

鄰氯苯甲醛(OCBD)是合成藥物、染料和農藥的重要中間體。它的的合成方法包括：鄰氯苯氯的水解、鄰氯甲苯(OCT)的電化學氧化及過氧化氫或氧分子對OCT的直接氧化等。最近有報道稱，在CdS-ZnS光催化劑上，以K2S2O8為氧化劑，當存在過量聚甲基氫硅氧烷或分子氧時，OCT也可以發生催化氧化，從而得生成OCBD。然而迄今為止，工業上主要是通過OCT的側鏈氯化反應生成鄰氯苯氯，再經過水解步驟來制備OCBD。這樣的工藝通常過程復雜且造成環境污染。相比之下，分子氧氧化劑具有廉價易得、環境友好及原子經濟性高等優點，所以被認為是一種更優的選擇。

近幾十年來，已有很多研究嘗試在多種催化劑上對取代甲苯進行直接有氧氧化來制備苯甲醛和苯甲酸。其中，MC催化劑(由Mid-Century公司發現的Co、Mn和Br化合物的組合)已成功被應用于工業間歇反應器中苯甲酸和苯甲醛的生產。但是間歇反應器中該氧化反應存在爆炸的風險。同時，由于氯苯甲醛容易發生進一步氧化而變成酸，所以很難實現氯苯甲醛的高選擇性。相比之下，連續流微通道反應器徹底克服了間歇反應器的這些安全及工藝問題，可以最大限度地降低安全風險。同時它允許使用高溫和高壓條件，從而可以提高氧化效率。近年來，微通道反應器技術在化學領域取得了長足的發展。與傳統間歇反應器相比，連續流微通道反應器具有“比表面積大、傳熱/傳質效率高、可操作性強、安全性高、副產物少”的優點，而且可對反應條件進行精細控制。

迄今為止，微通道反應器已成功應用于各種有機反應，如：醇醛縮合、邁克爾加成、有機金屬試劑的親核加成、Wittig反應、Suzuki-Miyaura偶聯、Diels-Alder加成、羰基化合物的Wolff-Kishner還原及各種底物的有氧氧化反應。其中，Stabl等人采用微反應器對醇和醛進行有氧氧化反應，取得了良好的效果。此外，Gemets等人也報道了許多連續流微反應中有氧氧化的成功案例。基于上述研究現狀，河北工業大學張月成老師課題組在Chemtrix B.V.公司Protrix型微通道反應器中，以摻有少量水的乙酸為反應介質，采用MC催化體系對OCT進行選擇性有氧氧化。考察了催化劑體系組成、氧/OCT摩爾比、反應溫度和壓力、停留時間等條件的影響。最終得到了OCT有氧氧化制備OCBD的最佳工藝條件。文章發表在Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 2034?2042 (DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00135)

【實驗部分】

2.1 試劑和儀器

分析級鄰氯甲苯、四水乙酸鈷(Co(OAc)2?4H2O)、四水乙酸錳(Mn(OAc)2?4 H2O)、溴化鉀(KBr)、冰醋酸和工業級純氧為采購所得，且為直接使用。蒸餾水為實驗室自制。在Chemtrix B.V.公司Protrix型碳化硅微通道反應器中進行氧化反應。該反應器連接Bronkhorst公司的氣體質量流量計和控制器。采用安捷倫1260 Infinity高效液相色譜儀（裝有shimp -pack VP-ODS Ce色譜柱）對反應混合物進行分析。

2.2 分子氧氧化OCT

將一定量的Co(OAc)2·4H2O、Mn(OAc)2·4H2O和KBr溶解于冰醋酸與水的特定比例混合容劑。再加入一定量的OCT，攪拌至透明均勻。在特定的溫度和壓力下，將配合好的反應溶液由10 mL進料泵送入微反應器。然后與氣體質量流量控制器控制進入的氧進行混合。

氧氣量可由理想氣體定律(式1)求得：

式中，P為反應壓力(Pa)，T為室溫(K)，V為氣體質量流量控制器記錄的氣體體積(m3)， R為通用氣體常數（8.314 J/mol?K）。反應結束后，采用高效液相色譜技術對工藝流程進行研究，采用外標法進行定量分析。

OCT的轉化率及對OCBD和鄰氯苯甲酸(OCBA)的選擇率(mol %)計算公式如下:

其中nOCT,initial和nOCT,converted分別為OCT的初始和轉換量(moles)。而nOCBD和nOCBA分別是OCBD和OCBA的生成量(moles)。

【 結果與討論】

3.1 KBr用量的影響

反應條件：0.158 mol OCT；0.15 mol % Co(OAc)2?4H2O；0.15 mol % Mn(OAc)2?4H2O；47.3 mL乙酸；1.65 wt %水；液體流速= 0.5 mL/min；氧流量= 58 mL/min；停留時間= 9.4 s；反應壓力= 0.8 MPa；反應溫度= 423 K。

總的來說，MC催化劑的催化活性和選擇性隨Br/(Co+Mn)摩爾比的變化而變化。溴離子作為電子轉移引發劑和自由基引發劑，有助于縮短誘導時間，提高氧化速率，是影響反應的關鍵因素。所以首先研究了溴化鉀用量的影響。Co/Mn/Br的摩爾比為0.3/0.3/1。如圖1所示，當溴化鉀用量從0.05mol%增加到0.35mol%時，OCT的轉化率從1.9%增加到了9.5%，OCBA的選擇性從8.9%增加到了28.6%。然而，OCBD的選擇性從84.2%下降到67.4%。

當溴化鉀用量介于0.35-0.5 mol%之間時，OCT的轉化率有所降低，OCBD和OCBA的選擇性變化不大。當采用0.5 mol%溴化鉀時，OCT的轉化率最高可達11.6%，OCBD和OCBA的選擇性分別為65.5%和30.1%，OCBD的收率最高可達7.6%?；诖藢嶒灲Y果，后續實驗均使用0.5 mol%的溴化鉀。

3.2 催化劑用量的影響

首先進行了空白實驗，包括純Co(OAc)2·4H2O、純Mn(OAc)2·4H2O、Co(OAc)2·4H2O加KBr以及Mn(OAc)2·4H2O加KBr的四種催化體系。如表S1-S4所示，這四種空白實驗的OCT轉換率都非常低。這表明該催化劑體系中的三個組分均不可或缺。

反應條件：0.158 mol OCT；47.3 mL乙酸；1.65 wt %水；Co/Mn/Br摩爾比= 0.3/0.3/1；液體流速= 0.5 mL/min；氧通量= 58 mL/min；停留時間= 9.4 s；反應壓力= 0.8 MPa；反應溫度= 423 K。

然后研究了催化劑用量（0.64-0.96 mol %）對OCT氧化反應的影響。Co/Mn/Br的摩爾比為0.3/0.3/1。如圖2所示，當催化劑負載量從0.64 mol %增加到0.96 mol %時，OCT的轉化率從10.7%增加到了14.4%。同時，OCBD的選擇性有所降低，而OCBA選擇性有所增加。這說明OCBD發生了進一步氧化，形成了OCBA。為了保證OCBD的選擇性，選擇負載量為0.88 mol %的催化劑。OCT的轉化率為12.9%，OCBD和OCBA的選擇性分別為64.3%和31.8%。

3.3 氧/底物摩爾比的影響

然后研究了氧/底物摩爾比(O/S)的影響。該實驗的單位時間內氧通量和反應溶液中底物的濃度保持不變。改變投料比就改變了單位時間內的投料量，從而改變了O/S。如圖3所示， OCT的轉化率和OCBA的選擇性都隨O/S的增加而提升，而OCBD的選擇性則有所降低。當O/S為1:1時，OCT的轉化率僅為3.9%，而OCBD的選擇性高達82.7%。當O/S增加到13.8:1時，OCT的轉化率和OCBA的選擇性分別達到15.8%和39.9%，而OCBD的選擇性下降到57.0%。

為了實現“單位時間內獲得更多OCBD”的目標，他們確定了最佳的O/S為5.5:1。此時，OCT的轉化率為10.5%，而OCBD和OCBA的選擇率分別為72.4%和23.8%。

反應條件：0.88 mol %催化劑；Co/Mn/ Br摩爾比= 0.3/0.3/1；47.3 mL乙酸；1.65 wt %水;氧通量= 58 mL/min；停留時間= 9.4 s；反應壓力=0.8 MPa；反應溫度= 423 K。

3.4 反應溫度的影響

由于OCT有氧氧化是一個自催化放熱反應，因此反應溫度的影響需要密切關注。圖4顯示了393-433K范圍內溫度對該反應的影響?？梢?，隨著反應溫度的升高，OCT的轉化率和OCBA的選擇性有所增加，而OCBD的選擇性明顯降低。

在393 K下，OCT的轉化率僅為1.7%，但OCBD的選擇性高達88.2%。當反應溫度提高到433 K時，OCT的轉化率提高為13.3%，而OCBD的選擇性降低到了66.2%。經過綜合考慮，確定最佳反應溫度為423 K。此時，OCBD的收率可達到7.6%。

反應條件：0.158 mol OCT；0.88 mol %催化劑；Co/Mn/Br摩爾比= 0.3/0.3/1；47.3 mL乙酸；1.65 wt %水；液體流速= 1ml /min；氧通量=58 mL/min；停留時間= 9.4 s；反應壓力= 0.8 MPa。

3.5 氧氣壓力的影響

OCT的氧化是氣-液相反應，因此氧壓力的提高能促進氧在液相中的溶解。而且加壓可以改變微通道反應器中的液體流動狀態，從而影響反應的收率和選擇性。所以他們又考察了氧壓力在0.3~1.0 MPa范圍內對目標反應的影響。

如圖5所示，OCT的轉化率幾乎保持在10%左右。在0.3-0.6 MPa的低氧壓力范圍內，OCBD和OCBA選擇性的變化趨勢有所不同。當氧壓為0.6 MPa時，OCBD的選擇性最高，OCBA的選擇性最低，且二者均隨著氧壓的進一步升高而保持基本不變。

反應條件：0.158 mol oct；0.88 mol %催化劑；Co/Mn/Br摩爾比=0.3/0.3/1；47.3毫升ofacetic酸；1.65 wt %水；氧(或空氣)通量=58 mL/min；氧/OCT摩爾比=5.5；停留時間=9.4 s；反應1溫度= 423 K。

在0.3 MPa的壓力下，用空氣代替氧氣作為氧化劑進行反應。如圖5所示，在相同的反應條件下，其OCT的轉化率僅為0.2%，遠遠小于10%。這主要是由于空氣中的氧氣濃度較低，從而使得液相中的氧氣濃度也偏低。最終確定最佳的氧氣壓力為0.5 MPa。此時，OCBD的選擇性達到71.8%，對應的收率為7.4%。

3.6 停留時間的影響

微通道反應器中的連續反應，反應物的停留時間也是關鍵影響因素。因此，最后考察了停留時間對反應的影響。如圖6所示，OCT的轉化率隨著停留時間的延長而增加，OCBA的選擇性也隨之增加。而OCBD的選擇性隨停留時間的增加而降低。當停留時間大于9.4 s時，OCBD的選擇性小于70%。

為了盡可能多地獲得OCBD，作者將停留時間確定為9.4 s。此時，OCT的轉化率達到10.3%，對OCBD和OCBA的選擇性分別為71.8%和25.2%。

反應條件：0.158 mol oct；0.88 mol %催化劑；Co/Mn/Br摩爾比:0.3/0.3/1；47.3 mL乙酸；1.65 wt %水；

氧/OCT摩爾比= 5.5；反應壓力= 0.5 MPa；反應溫度= 423 K。

3.7  最優條件

基于上述實驗研究結果，作者確定了微通道反應器中OCT有氧氧化合成OCBD的最佳反應條件為：乙酸/H2O混合溶劑（aq，1.65 wt%）；0.88 mol%催化劑；Co/Mn/Br摩爾比為0.3:0.3:1；氧/OCT摩爾比為5.5:1；停留時間為9.4秒；反應溫度為423 K；氧氣壓力為0.5 MPa。在此條件下，OCT的轉化率為10.3%，OCBD的選擇性為71.8%，相應的OCBD產率為7.4%。

【正交實驗】

為驗證單因素優化結果的可靠性，他們進一步組織了正交試驗。Co/Mn/Br摩爾比為0.3:0.3:1，反應壓力為0.5 MPa。表1所示為四因素三水平(34)正交實驗表。

圖7顯示了轉化率和選擇性與四個因素及水平的關系。很明顯，這四個因素都隨著水平值的增加而發生單調的增加或減少。其中，因素B和C隨水平變化的幅度比較大。而且值得注意的是，因子C的轉化率和選擇性隨著反應溫度的升高而顯著增加或降低。這導致表2中的R值最高。因此，可以認為對轉化率和選擇性影響最大的因素是反應溫度。

表2為正交實驗的綜合平衡分析結果?？梢?，對于因子A，最高的OCT轉化率出現在A3水平，最高OCBD選擇率出現在A1水平。那么綜合考慮，為了獲得盡可能多的OCBD，最終選擇為A2水平。同理，B2、C2和D2也分別是因素B、C和D的首選水平。

基于以上分析，該研究工作最終確定了微反應器中該反應的最佳工藝為A2B2C2D2，即： Co/Mn/Br摩爾比為0.3:0.3:1；催化劑總量為0.88mol%；反應溫度為423K；氧/OCT摩爾比為5.5；反應壓力為0.5MPa；停留時間為9.4s?？梢姡粚嶒灲Y果與單因素優化試驗結果完全一致。

【可行性實驗】

為了確定該工藝的實際可操作性，收集了最佳反應條件下的反應液（約1000mL），并嘗試將其中的OCBD分離出來。首先，將收集的反應液在50℃-0.1Mpa下蒸餾，以除去乙酸和水；然后升溫至80℃以除去OCT；再將殘余物料在90℃-0.1MPa下蒸餾，即得到了OCBD粗產物。最后，將該粗產物轉移到小燒瓶中再次蒸餾，即得到了純度為98.5%的OCBD。收率為70%。

表3將該工作的結果與相關文獻進行了比較。雖然該論文報道的OCBD收率微微低于文獻報道的間歇反應器中固體催化劑(Co,Mn)2O4及KBr催化的OCBD收率，但是連續流微反應器成功避免了間歇反應器中的安全隱患。因此，從OCT轉化率和OCBD選擇性及過程安全性的角度綜合來看，可以認為該論文研究結果優于其他催化劑體系。

最后，將前面得到的最優條件應用于多種其它底物的有氧氧化反應，以制備相應的醛。結果如表4所示。與OCT相比，甲苯和4-叔丁基甲苯的氧化轉化率較高，但醛的選擇性較低。這主要是由于甲苯和4-叔丁基甲苯的電負性比OCT強（表4，第1-2條）。當以OCT、對氯甲苯和間氯甲苯為底物時，反應結果也十分類似。醛類產物的選擇性在70%-72%范圍內（表4，第3-5條)。2-甲基吡啶氧化的轉化率和醛選擇性均低于OCT。這表明該催化體系和最佳條件與甲基雜環芳烴不太相容（表4，第6條）。

【結論】

總之，該工作以乙酸摻少量水為溶劑，以Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr為催化劑體系，在微通道反應器中進行OCT選擇性有氧氧化來制備OCBD；考察了催化劑負載量、催化劑組成、氧/OCT摩爾比、反應溫度、反應壓力和停留時間等因素對反應的影響，確定了最佳反應條件。而且結果顯示，維持OCT的低轉化率對高選擇性靶向制備OCBD至關重要。在最佳反應條件下，OCT轉化率為10.3%，OCBD的選擇性達到71.8%。

原文：

Catalytic Oxidation of o-Chlorotoluene with Oxygen to o-Chlorobenzaldehyde in a Microchannel Reactor. Organic Process Research & Development[J]. 2020, 24(10): 2034-2042

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