【概況】

微流體技術和光誘導可逆加成斷裂鏈轉移聚合(photo-RAFT)及光介導聚合誘導自組裝(light-PISA)技術的結合，可以實現傳統間歇反應器不具備的獨特優勢。最近基于微反應器photo-RAFT和light-PISA技術，許多具有精確化學結構的聚合物及具有高階形貌的先進納米材料被相繼報道。南京工業大學郭凱課題組2020年Chemical Engineering Journal發表Review《Continuous flow photo-RAFT and light-PISA》。

本文主要綜述了連續流光誘導聚合、光引發RAFT聚合和光誘導電子/能量轉移RAFT聚合反應(PET-RAFT)的研究進展，文中光化學反應有采用荷蘭Chemtrix微通道反應器 Labtrix Start進行相關驗證實驗。此外，介紹了微流體中的light-PISA，并指出了目前所面臨的挑戰。我們希望能在流體化學、聚合物精密合成和納米科學方面提供有用見解。

【前言】

2020年是聚合物科學100周年的里程碑。Hermann Staudinger于1920年發表的論文über Polymerisation及其后續相關研究成果被認為是“大分子假說”的基礎?；仡櫄v史發展，聚合物工業(1870年的膠片，1900年的酚醛樹脂)推動了聚合物科學理論的發展，并反過來被這些理論所推動。目前，通過自由基聚合、配位聚合、離子聚合、開環聚合、縮合聚合等方法制備的聚合物已被廣泛應用。

當今世界的聚合物材料大多依據自由基聚合(FRP)反應。從化學工程的角度來看，對動量/熱量/質量傳遞及反應過程的深入研究使得自由基聚合成為聚合物工業中最重要的方法。但是高濃度的自由基在使反應速度加快的同時，也會導致其分子量的分散。所以20世紀90年代以來，基于自由基的可逆失活原理，又出現了可控自由基聚合(CRP)，也叫可逆失活自由基聚合(RDRP)。它包括原子轉移自由基聚合(ATRP)、可逆加成裂解鏈轉移聚合(RAFT)、氮氧化物介導聚合(NMP)等。

圖1  三種Photo-RAFT聚合的機理

得益于Rizzardo和Moad等人于1998年開發的高效鏈轉移劑(CTA)，RAFT技術可以實現對聚合物化學結構和拓撲結構的有效控制，并且具有“條件溫和、單體可選范圍廣及與其他反應相容性強”的優點。而且基于RAFT的聚合誘導自組裝技術(PISA技術)也已經成功用于合成多種常規聚合物及不同形態的高固體濃度新型納米材料。首先引發劑熱激活產生自由基；然后光作為外部刺激，在室溫下觸發RAFT和PISA反應。

根據機理的不同，photo-RAFT聚合反應可分為三種：(1)光引發-轉移-終止聚合(無外源引發劑或催化劑)；(2)帶有光引發劑的RAFT聚合；(3)光誘導電子/能量轉移RAFT聚合(PET-RAFT) (圖1)。與熱激活方式相比，photo-RAFT和Light-PISA在合成聚合物和納米材料時具有獨特的空間/時間控制優勢(尤其是存在高溫敏感的官能團時)。但進一步的學術研究和工業應用結果顯示，光在反應器中的衰減問題對photo-RAFT和Light-PISA也構成了不小的挑戰。

與傳統間歇反應器相比，微反應器內部尺寸小(<1000 um)，在有機化學和聚合物合成方面具有優勢。大的比表面積和連續流動特性可以促進動量/質量/傳熱傳遞過程和實現反應過程的高級控制?；谖⒘黧w技術的各種聚合反應可以實現更快的聚合速度、更小的分散性和更高的化學選擇性。總之，微反應器和Photo-RAFT及Light-PISA的組合為提高光穿透均勻性提供了理想的解決方案。

最近，許多連續流photo-RAFT和Light-PISA的相關研究工作成功制備了多種具有精確微結構的聚合物和具有高階形貌的先進納米物。而且可以很容易地實現放大。本文對流體聚合、RAFT和PISA反應進行了綜述。重點介紹了基于微反應器的光引發-轉移-終止聚合、光引發劑的RAFT聚合以及PET-RAFT聚合。然后介紹了連續流中出現的Light-PISA反應。提出了該課題未來發展面臨的機遇和挑戰。我們希望能在流體化學、聚合物精密合成和納米材料制備等方面提供有用見解。

【連續流光引發-轉移-終止聚合】

表1  連續流Photo-RAFT聚合總結

Photo-RAFT技術已成為聚合物合成的有效合成方法。表1匯總了典型的鏈轉移劑、引發劑、光催化劑，及相關文獻報道的單體、反應條件(光源和反應時間)、產物分子量和分散性結果。相關化學結構如圖2所示。

圖2  單體、CTA、光引發劑和光催化劑的結構

光引發-轉移-終止聚合反應的一大特點是：無需外源引發劑和催化劑。通常在紫外線的照射下，CTA發生光裂解，產生碳中心自由基，從而引發單體的聚合(圖1)。CTA既作為鏈轉移劑，也作為 鏈終止劑參與聚合反應。隨著反應的發生，CTA逐漸降解，這會導致聚合控制不良，尤其是在高轉化率時。最后利用可見光介導聚合反應，有效控制分子量的分散度。Johnson等人以二芐基2,2’-(硫代羰基雙(磺酰胺基))雙(2-甲基丙酸)為CTA，利用連續流反應器提高了N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)、丙烯酸叔丁酯(tBA)、乙二醇甲醚丙烯酸酯(EGMEA)和N, N-二甲基丙烯酰胺 (DMA)之間的UV介導聚合反應的速率(圖3A)。他們設計了裝置A，將Halar管(內徑為0.762 mm)包裹在紫外燈(Amax = 352 nm)上(圖3B)。

UV燈的開/關可以控制聚合繼續進行和停止(圖3D)。與間歇反應相比，連續流聚合速率增加了四倍(轉化率74%，240分鐘→轉化率80%，60分鐘)。但輻射時間較長時(>30 min)，聚合度(DP = 500)提高，分散度也增加。這是由于UV輻射造成了不可逆的BTMP分解。為此，他們增加了紫外燈到反應器的距離，以降低光的強度。通過裝置B(圖3C)，NIPAM在30分鐘內的轉化率為50%，得到了分布較窄的PNIPAM (M= 26.9 kg/mol, D=1.10)產物。通過調節輻射時間(即停留時間)，分子量線性增大至41.6 kg/mol(圖3F)，同時分散度低于1.2(圖3E)。而且在流動條件下, 400 min可得到2.95 g PDMA (M= 24.9 kg/mol, D=1.11)。這表明：通過延長停留時間可實現過程放大。

圖3  (A)以BTMP為CTA，在乙腈（MeCN）中紫外光照射下進行光引發-轉移-終止聚合。(B) photo-CRP的連續流動設置A。 (C) photo-CRP的連續流量設置B。(D)流動條件下photo-CRP的“開”/“關”實驗。(E) ln（[M]0/[M]t）隨輻射時間（流動中的停留時間）的變化，其中[M]0和[M]t分別是時間點0和t處單體的濃度。(F) Mn及Mw/Mn與單體轉化率之間的關系。基于異戊二烯和苯乙烯的聚合物，如聚(苯乙烯-二戊二烯-b-苯乙烯)(SIS)，是一類具有廣泛應用的彈性體材料。

工業上，這類聚合物主要通過陰離子聚合或乳液自由基聚合來生產?？紤]到其熱激活機理，Junkers等人在微反應器中進行了超快高溫紫外線介導的異戊二烯和苯乙烯共聚反應(圖4)。在120-145 ℃的溫度下，通過控制紫外光的照射強度(Amax = 365 nm)，調節異戊二烯的傳遞速率。與相同溫度下的常規聚合相比，連續流聚合將反應時間從幾天縮短到了幾分鐘(轉化率78%，100分鐘，145℃)。當微反應器的停留體積從19.5 μL增加到2 mL時，可以達到每天100 g到100 kg的高產量制備。

另外，該微反應器可以實現異戊二烯和苯乙烯的嵌段共聚，成功制得了二嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚異戊二烯(PS-b-PI, Mn= 17.3 kg/mol, D=1.42)和三嵌段共聚物PS-b-PI-b-PS (Mn = 25.4 kg/mol, D=1.57)。后來，Junkers等人又采用連續流反應器研究了甲基丙烯酸酯的可見光催化聚合反應。制作了一個氣密性的全氟烷氧基管狀微反應器(ID = 0.75 mm)。以LED藍光為光源(max = 450 nm)，減緩了三硫代碳酸鹽(TTC)的分解。停留時間在60 min以內，甲基丙烯酸甲酯實現了完全轉化。產物分子量大于10 kg/mol)，且相對分散范圍較窄(D-1.20-1.30)。作為鏈延伸和嵌段共聚物合成的關鍵，端基的保護度也較高。而且該連續流反應可在12 h內收集約25 g的二嵌段共聚物。

圖4  異戊二烯和苯乙烯在連續流反應器中的光引發-轉移-終止聚合3 連續流光引發RAFT聚合

與光引發-轉移-終止聚合相比，RAFT聚合的區別在于起始自由基是光引發劑生成的，而不是來自CTA的降解。I型光引發劑通過單分子裂解反應生成自由基，而II型光引發劑通過與氫供體(胺或硫醇)的雙分子反應生成自由基。Gardiner等人以偶氮雙（環己烷腈）（Vazo88）、2-芐基-2-(二甲氨基)-1-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1-丁酮（Irgacure 369）和苯基雙（2,4,6-三甲基苯甲酰）氧化膦（Irgacure 819，TPO）為光引發劑，CDPTA為CTA，利用Vapourtec光流反應器(ID = 1.3 mm，停留體積= 10 mL)在紫外線照射下進行(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺的RAFT聚合。在330 ~ 380 nm(濾光片4)的波長范圍內誘導DMA聚合，得到了相應聚合物產物(Mn= 10.0 ~ 17.6 kg/ mol, D=1.14 ~ 1.60)。

隨著波長范圍的擴大，聚合速率提高，分散度也隨之擴大。高負載光引發劑和CTA時([DMA]:[CTA]:[光引發劑]= 100:2:2)，30℃下僅需5分鐘即可完成聚合，而heat- RAFT工藝需要更多的時間和更高的溫度(>100C)。Junkers等人采用另一系列的光引發劑，以2-(十二烷基硫代硫代丙酸)(DOPAT)為CTA，(圖5A)，利用玻璃芯片微反應器(荷蘭Chemtrix，停留體積為19.5 uL)與紫外燈(max =365 nm) (圖5B)進行丙烯酸正丁酯(nBA)的RAFT聚合過程。研究發現：最佳反應條件([安息香] : [DoPAT]= 0.25: 1, 60 C, 30 mW/cm2)下，20分鐘內的單體轉化率可達85%。而且由于光引發劑分解速率的不同，安息香、2,2-二甲氧基-2-苯乙酮（DMPA）、Irgacure 819和2-羥基-4’-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙苯酮（Irgacure 2959）表現出來不同的動力學曲線（圖5C）。

圖5  (A) 以DoPAT為CTA，在乙酸正丁酯（BuAc）中紫外光照射下用光引發劑進行RAFT聚合合成PnBA。(B) 所用微流反應器（Chemtrix Labtrix Start）示意圖。(C) 不同光引發劑對應的nBAPhoto-RAFT聚合動力學一級圖。

Cheng等人提出用光引發劑改進連續流RAFT聚合。比如，水溶性的2,2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽(AIBI)在可見光(max = 390-630 nm)照射下可同時作為光引發劑和氧清除劑，從而可以省去預脫氧的步驟(圖6A)。他們以4-氰-4(乙基硫代硫代硫代)戊酸(CETP)為CTA，對比了聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)聚合反應在連續流反應器和間歇反應器中的差別。

連續流聚合反應中，分子量隨單體轉化率線性增加，分散度保持在1.3以下(圖6D)。在配有紫色LED燈(Amax=390 nm, 4.92 mW/cm2)(圖6B)的石英管微反應器（ID = 2 mm）中，隨著流速的增加，聚合速度也加快。與小玻璃瓶中的反應常數(KaPP = 0.63 × 10-3/s)相比，連續流的表觀聚合常數提高到1.01×10-3/s(圖6C)。此外，反應時間從30 min(間歇反應器)減少到8 min(微反應器)(圖6C)。這是由于連續流反應器中光可以均勻而有效的穿透流動相。最終得到了純度較高的PPEGMA (Mn= 15.1kg/mol, D=1.11)，單體轉化率約為85.5%。

圖6  (A) 以CETP為CTA，AIBI為光引發劑，在水中進行無脫氣藍光輻射RAFT聚合合成PPEGMA。(B) 連續管式反應器中可見光控制RAFT聚合的示意圖。(C) PEGMA在管式反應器和間歇反應器中可見光控制RAFT聚合的動力學一級圖。(D) 管式反應器和間歇反應器中，PEGMA可見光控制RAFT聚合的數均分子量（Mn）及分散度（Mw/Mn）與轉化率的關系

【連續流PET-RAFT聚合】

PET-RAFT聚合正朝著“制造綠色和精密聚合物”的方向發展。Boyer等人對PET-RAFT聚合的發展做出了開創性的貢獻。與傳統的光引發-轉移-終止聚合和光引發RAFT聚合相比，PET-RAFT聚合只需要低能量的可見光。這樣就可以實現更高水平的時空、波長和強度控制。光氧化還原催化劑在可見光照射下進入激發態，然后通過PET過程還原RAFT劑，形成自由基(圖1)。基態分子氧(1o)通過三重態-三重態親和(TTA)轉變為單重態(o)的能力導致PET-RAFT聚合具有出色的耐氧性。它簡化了聚合過程，為行業的大規模生產降低了成本。銥和釕配合物是最原始的光氧化還原催化劑。后來又有一系列的有機染料，如四苯基卟啉鋅(ZnTPP)，被用于PET-RAFT聚合。

最近，Boyer等人報道了一種pH響應的有機光催化劑，并將其用于pH和光的雙門控聚合反應。豐富的催化劑可選性，超低的催化劑濃度和催化劑可回收性為PET-RAFT聚合帶來了顯著的綠色和可持續性。此外，PET-RAFT聚合還具有單體可選范圍大、分子量小、分散性好、選擇性強、端基保持度高、與其他合成條件相容性好等優點。2016年，Boyer等人以ZnTPP為光氧化還原催化劑將二甲基亞砜(DMSO)中耐氧PET-RAFT聚合從間歇反應器首次轉移到連續流反應器中(圖7)。通過TTA生成單重態氧并與DMSO反應，使聚合過程具有良好的耐氧性。聚四氟乙烯管狀反應器(容積為8.7 mL, ID為1.5 mm)上安裝了600個低能LED燈(Amax = 560 nm)。

無需預先脫氣，停留60 min，實現了92%的單體轉化率，得到了聚(N, N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAm)(最高為14.2kg/ mol, D<1.12)。接著又在集成微反應器系統中進行嵌段共聚。1h后的第一單體(DEAm)轉化率達到88% (Mn=7.4 kg/mol, D=1.06)。再將第二單體溶液(DMA/DMSO)泵入微反應器進行鏈延伸。最終得到了PDEAm-co-PDMA的產物為嵌段梯度共聚物(M= 22.5 kg/mol, D=1.06)。第一單體的轉化率為98%，第二單體的轉化率達到75%。

圖7  以DoPAT為CTA，ZnTPP為光催化劑，在DMSO中綠光照射下進行不脫氣連續流動PET-RAFT聚合合成PDEAm

后來，Boyer等人又在綠光(Amax = 530 nm)之下，以曙紅Y (EY)和三乙醇胺(TEtOHA)為催化劑，開發了另一種連續流耐氧水性PET-RAFT聚合工藝。反應器裝置由PFA管(ID = 0.75 mm)和PEEK混合器(外徑(OD) = 1.59 mm)組成(圖8C)。EY和TEtOHA在不脫氧的情況下，可在10分鐘內實現95%的DMA轉化，分散度為1.3。通過將目標DP從100增加到1000，可獲得82.7 kg/mol的PDMA (D=1.81)，停留時間為10 min，無抑制期(轉化率為83%)。Mn與轉化率之間呈線性關系，Mn與Mn,th之間有很好的相關性。

這表明可以良好地控制反應過程。接著換用其他丙烯酸酯和丙烯酰胺，如2-羥乙基丙烯酸酯(HEA)和n-羥乙基丙烯酰胺(HEAA)。以DMA和2-n-(丁基三硫代碳酸酯)丙酸(BTPA)分別為單體和CTA進行鏈延伸(圖8A)。在三個連續反應器(分別為0.5、1和3 mL)中(圖8B)，將流速調整為0.05、0.1和0.3 mL/min，PDMA100-b-PDMA50-b-PDMA50和PDMA10-b-PDMA10-b-PDMA10通過PET-RAFT水溶液聚合法制備PDMA10(圖8D)。理論上，可在24 h內得到300 g三嵌段共聚物。

圖8  (A) 以BTPA為CTA，EY/TEtOHA為催化體系，在綠光照射下進行PET-RAFT聚合合成三嵌段共聚物。(B) 三個反應器直接耦合的流動反應器設置。(C) 帶有注射泵的反應器1、帶有注射泵的反應器2、微混合器三通和背壓調節器（40 psi）的光流反應器裝置。(D)水性RAFT光聚合合成三嵌段共聚物PDMA-b-PDMA-b-PDMA過程中，均聚物（DP10）和嵌段共聚物（DP20）擴鏈后的MWD演變。

圖9  合成半氟嵌段共聚物的連續流裝置

Chen等人報道了半氟化(甲基)丙烯酸酯在微反應器(ID = 0.762 mm)中連續流Photo-RAFT聚合工藝(圖9)。以半氟三硫代碳酸酯（TTC-2F）為CTA，10-苯基吩噻嗪衍生物（PTH-2）為催化劑，暴露在白色LED燈(Amax = 400 - 750 nm)下30min之后，實現完全轉化，得到了窄分散的聚（丙烯酸六氟丁酯）(PHFBA)(Mn=4.7kg/mol, D = 1.06)。丙烯酸甲酯(MA)在80%的轉化率下進行擴鏈反應得到PHFBA-b-PMA (Mn=10.8 kg/mol, D=1.07)(圖9)。還研究了混合對流動反應器中PET-RAFT聚合鏈延伸的影響(圖10A)。

如圖10B所示，Y型混合器的混合效率較低，嵌段共聚物擴鏈后的分散度大致為1.30-1.89。而通過填料塞混合器混合，立即就會形成均勻的混合物(圖10C)。對多種CTA和單體而言，填料塞混合器的分散性度均比Y型混合器要低(圖10D)。當改變CTA和單體之間的流速比(1:2,1:1,5:1)時，填料塞混合器中的分子量(Mn = 14.6-15.2 kg/mol)和分散度(D-1.20-1.26)幾乎不變，而Y型混合器則存在較為明顯的偏差(圖10E)。而且對每個流量比而言，填料塞混合器的分散度都小于Y型混合器的分散度(圖10E)。這主要是得益于填料塞混合器的高混合效率。

圖10  (A) 通過Photo-CRP進行鏈延伸的連續流裝置。(B) 使用Y型混合器時的混合行為。(C)使用SiO2填充混合器時的流動混合行為。(D) 用常規混合器或填充塞混合器時的macro-CTA1、macro-CTA2和macro-CTA3嵌段共聚物表征。(E) 不同流量比的擴鏈實驗結果分子量分布(MWD)對高分子材料的性能有顯著影響，所以MWD控制引起了越來越多的關注。

Boyer等人報道了一種通過連續流PET-RAFT聚合控制MWD形狀的方法。以DMSO中ZnTPP催化的以DoPAT為CTA的DMA聚合反應為目標研究模型。PDMA的分子量可以比較容易地通過調節光強、CTA濃度和低速率來控制。然后收集和混合這些單組分的聚合物，可形成特定的MWD。通過改變停留時間分布、光變化(Amax = 460，530, 630 nm)及流動中的化學物質濃度來調控MWD的形狀。

圖11  全連續和柱塞流流型及相應產品

管式微反應器中的層流分布（Re<2000）會導致混合效率低下。相比之下，柱塞流過程實現了更強的質量/熱量傳遞，使得聚合物組成更加一致(圖11)。Boyer等人在柱塞流體系的基礎上，開發了一種改進的方案，用于制備具有可控MWD和組分梯度的共聚物。聚合體系與前文研究相似(圖12A)。采用的微反應器(ID=3.18 mm)也設計了更大的容積(52000 μL)，以實現更快的流速(433.3 L/min)和更大和合成規模。相對較大的雷諾數(1929.5 vs 1-4.1)可以使流體剖面接近過渡流，從而避免完全連續流動下的分散問題(圖12B)。設計的MWD在目標分子量范圍(15.0-35.6 kg/mol, 15.0-63.2 kg/mol)內具有相同的響應(圖12C)。

更重要的是，通過向第一嵌段引入第二單體溶液，可選擇性地延長所得分離聚合物部分的鏈段，以產生具有組成梯度的嵌段共聚物(圖12 d和E)。GPC上定制MWD向單峰峰值的移動證實：具有不同分子量的所有單個組分選擇性擴鏈后獲得了相似的分子量(圖12F)。而且GPC上單峰峰型轉變為擴寬型(圖12F)的事實也進一步證明了MWD的可控性。總之成功連續制備了具有可控MWD的聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)-b-聚(N-丙烯酰嗎啉)(PDMA-b-PNAM)和聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)-b-聚(丙烯酸芐酯) PDMA-b-PBzA共聚物。

圖12  (A) 以BTPA為CTA，ZnTPP為光催化劑，在DMSO中綠光照射下PET-RAFT聚合DMA；(B) PDMA的定制MWD；(C) 由四種不同分子量的聚合物組成的定制MWD 1及由六種不同分子量的聚合物組成的定制MWD 2；(D) 通過PET-RAFT聚合將鏈延伸至PDMA-b-PDMA；(E) 通過單程流動過程定制產物成分和MWD；(F)最初廣泛分布的縮小和最初狹小分布的擴大。聚合過程中會觀察到粘度的增長，特別是對于高固相含量的聚合物。

這不僅會造成流動反應器的堵塞，而且會造成較寬的停留時間分布。管中心的層流層分子量低(停留時間短)，而反應器壁上的流體分子量高(停留時間長)，這導致聚合物分散高。為此，Chen等人將液滴引入PFA管狀微反應器(ID=1.0 mm)，開發了一種滴流式PET-RAFT聚合工藝。在完全連續流動操作(40 L/min)下，隨著ZnTPP催化DMA (IDMA]:[CTA]: [ZnTPP1 = 200: 1:01 in DMSO)聚合的固體濃度從18 wt%提高到48 wt%，分散度增加到1.30-1.68(圖13A)。

可見，滴流反應器可以在相同的停留時間(25分鐘)內實現高固相濃度(48-78 wt%)、相似轉化率(>80%)和窄分散(<1.26)的聚合反應。還使用了其他丙烯酸酯和?；０?，如HEAA和2-羧乙基丙烯酸酯(CEA)。在不同濃度(48-78 wt%)和規模(3.4 g/60 min PDMA (Mn=17.5 kg/mol)之間實現了自動切換(Mn = 17.5 kg/mol, ?=1.21)。不同時間的一系列樣品對每種濃度表現出完全相同的分子量和分散性(圖13D)。利用這種自動滴流系統，可在高濃度固體(高達99%)條件下制備聚合物。

圖13  (A) 以4-氰基-4（己基硫氧甲基硫基）戊酸（CHP）為CTA，ZnTPP為光催化劑，在DMSO中綠光照射下PET-RAFT聚合DMA；(B) 聚合的流動反應器裝置；(C) 流動反應器裝置的光學照片；(D) 不同濃度和規模之間的自動切換。

為了實現大規模且穩定的聚合物生產，Boyer等人研究了流動PET-RAFT聚合，并比較了兩種流動模式（全連續流動和柱塞流動）的差異。在四種市售有機染料中，以紅色素E (EB)為光催化劑，BTPA為CTA，在不脫氣的情況下進行聚合反應(圖14A)。反應器的停留體積為28.2 mL，停留時間為4 h(總運行時間為12 h)。當[DMA]:[IDMA]:[BTPA] =199.4:1，50 ppm EB, VDMA/VDMSO=30/70時，這兩種流動模式表現出明顯的差異。在完全連續流操作下，初期的分子量保持相對恒定。但當收集時間達到570分鐘后，分子量急劇增加，分散度也變寬(圖14B)。

相比之下，柱塞流操作的產物分子量(Mn= 21.9±0.3 kg/mol)和分散度(D=1.09-1.12)從起始到結束幾乎沒有變化(圖14C)。此外，在相同的停留時間下，柱塞流比完全連續模式(Mn= 19.4 kg/mol, D=1.41 vs Mn= 22.1 kg/mol, B-1.09)獲得了更高、更一致的單體轉化率(圖14D)。這主要得益于段塞流的循環流特性及透光均勻性。而層流則導致了停留時間分布和透光梯度，特別是對于高粘度的反應混合物?？紤]到柱塞流的優勢，該小組又開發了一種高通量合成具有抗菌性能的共聚物的工藝。在初步的小試研究后探索了構效關系，最后實現了柱塞流PET-RAFT聚合的大規模生產(27.2 g/d)。

圖14  (A) 以BTPA為CTA，EB為光催化劑，在二甲基亞砜中進行PET-RAFT聚合，在綠光照射下合成PDMA；(B) 全連續過程中Mn和?隨時間的變化以及不同時間采樣點處的GPC結果；(C) 柱塞流過程中Mn和?隨時間的變化以及不同時間采樣點處的GPC結果；(D) 全連續和柱塞流過程的瞬時單體轉化率及過程累積MWD的GPC結果。

【連續流Light-PISA聚合】

兩親性嵌段共聚物在溶液中的自組裝可以形成各種納米材料。傳統的選擇性溶劑透析方法耗時長(幾天)，且固體含量低(<5%)，限制了納米物的大規模制備。針對這些問題，聚合誘導自組裝(PISA)已成為高效制備不同形貌的高濃度納米物的替代方案。通常，水溶性前體是通過與親水性單體聚合來實現鏈伸長的(對應的聚合物是疏水的)，從而原位生成兩親性嵌段共聚物，然后自組裝成球形(S)、蠕蟲(W)、囊泡(V)等高階形貌的納米物。

PISA聚合通常在幾分鐘到幾小時內完成，固體含量也可高達50%。理論上，所有可控聚合都可以應用PISA工藝。其中，RAFT聚合由于單體范圍廣、條件溫和，是目前應用最廣泛的PISA方法。最初，大多數案例都是間歇反應器和微反應器中的thermal-RAFT PISA反應。而最近，photo-RAFT和微流體技術被引入開發連續流Light-PISA工藝。

圖15  (A) 以mPEG-CDTPA為CTA，在綠光照射下在水中進行光引發聚合合成PDMA-b-PHPMA；(B) 用于合成PEG-B-PHPMA納米顆粒的能夠監測顆粒形態的反應器裝置；(C) 以BTPA為CTA，EY/TEtOHA為催化體系，在綠光照射下PET-RAFT聚合一鍋法合成PDMA-b-(PDAAM-co-PDMA)；(D) 耦合兩個反應器的流動反應器裝置示意圖及PDMA-b-(PDAAM-stat-PDMA)納米顆粒的TEM照片，該合成以17.5 wt%固體含量延伸PDMAA和DP200、DP400和DP600（BW=分支蠕蟲，HBW=高度分支蠕蟲，V=囊泡）。

Zetterlund等人2018年開創了連續流Light-PISA技術。以聚乙二醇（PEG）封端的三硫代碳酸酯（mPEG-CDTPA）為CTA，甲基丙烯酸羥丙基酯(HPMA)在藍光(Amax = 460 nm)下發生水性光引發-轉移-終止聚合，形成PEG-b-PHPMA納米顆粒(圖15A)。光強(0.8 mW/cm2和1.6 mW/cm2)、固含量(15-20 wt %)和停留時間(15-90 min)對PISA的影響研究結果表明：強光強可以加快聚合速度；高固含量可以使1mL PFA管式反應器(ID=1 mm)中出現純囊泡狀納米顆粒。在最佳工藝條件(1.6 mW/cm2, 20 wt%固含量)下，微反應器停留75 min，間歇反應器停留6 h，可獲得單體完全轉化的PEG-b-PHPMA (Mn=58.0 kg/mol, D=1.62)。

通過增加HPMA的DP，觀察到了蠕蟲狀到囊泡狀的形態演變 (50 - 200 nm)。有趣的是，連續流動過程中獲得的空心斑片狀囊泡(DP = 400)，在相同條件額間歇式反應器中無法獲得(圖15B)。這是由于流動狀態下的反應條件更加精確。通過連續流動PET-RAFT PISA合成PDMA-b-(PDAAM-co-PDMA)納米顆粒時也觀察到了這一現象。雖然通過增加流速沒有顯著的形態變化，但使用微流體技術的一大優勢是可以通過簡單地增加停留體積來監測形態演變(圖15B)，并且可以通過延長周期來擴大產量。

后來，他們又通過嘗試了更多的方法來擴展了連續流photo-RAFT反應，如PET-RAFT聚合工藝。以曙紅Y/三乙基乙醇胺為催化劑，在綠光(max = 530 nm)多級流反應器中，不分離CTA，連續進行DMA的PET-RAFT水溶液聚合及隨后的雙丙酮丙烯酰胺(DAAM)/DMA的鏈延伸(圖15C和D)。加快了聚合速度，形成了片狀囊泡和放大合成，并有效地制備了基于聚丙烯酰胺的納米顆粒。

他們還將研究范圍從水系擴展到了醇系。低極性醇(乙醇/共溶劑)介質中，藍光(Amax = 460 nm)條件下，通過光致發光技術制備了不同形貌的聚(聚乙二醇)甲基丙烯酸甲酯-b-聚甲基丙烯酸芐酯(PPEGMA-b-PBzMA)納米粒子。意外的是，加入一系列光引發劑或者增加光強，都未能提高聚合速率。除TPO光引發劑外，只有使用丙烯酸酯基的大分子CTA和丙烯酸酯單體才能實現快速聚合。

PISA技術的難點之一是對氧氣的高靈敏性。所用PISA過程通常需要脫氣，且在惰性氣氛中進行。在這方面，Tan等人開發了一種可以在水和有機介質及廣泛的溫度范圍內進行的耐氧Light-PISA工藝。其原理為雙波長光誘導脫氧和I型光引發。以曙紅Y和ZnTPP為光氧化還原催化劑，以苯基-2,4,6三甲基苯甲酰膦酸鈉(SPTP)和TPO分別為水和醇/水環境中的I型光引發劑。他們設計了管式反應器系統，其中綠色LED燈包裹在兩個結晶盤的外層，紫色LED包裹在第二個結晶盤的內層(圖16D)。

對以mPEG-CETP為CTA的HPMA水溶液RAFT聚合反應而言，[IHPMA]:[mPEG-CETP]:[Eosin Y]:[AscA]:[SPTP]= 300:1:0.05:1:1/3)時(圖16A)，單次紫光照射(Amax =405 nm, 1.0 mW/cm2)半小時后單體轉化率僅為36% (圖16B)。這是由于氧的抑制作用。相反，在綠光照射15分鐘后，在紫光照射15分鐘內就獲得了差不多的單體轉化率(圖16B)。均相和非均相兩階段半對數圖顯示，在保持分子量低分散性的情況下，實際分子量與理論分子量一致(圖16C)。隨著停留時間的增加，分子量隨轉化率線性增長(圖16E)，GPC軌跡向更高的分子量移動(圖16F)。

結果表明，曙紅Y/抗壞血酸(AscA) (Amax = 530 nm)光誘導脫氧是有效的，可使后續與SPTP光引發劑(Amax-405 nm)的RAFT聚合速率加快。這一方法也被證明適用于醇類系統。在兩個反應器中，通過調節固含量和PHPMA的DP，觀察到了不同的形貌(圖16G和H)。而且，在間歇式反應器中很容易形成更高階的形貌(圖16H)。例如，在流動系統中只得到球狀，而固體含量為15%、DP為198的釜式反應器可以得到囊泡和蠕蟲狀。反應器類型對嵌段共聚物的組成沒有影響。微反應器內的流體動力學和間歇式反應器內的攪拌區別是造成上述形貌差異的主要原因。

圖16  (A) 以mPEG-CETP為CTA，EY/AscA為催化體系，SPTP為I型光引發劑，紫光和藍光輻射下PET-RAFT聚合合成PEG-b-PHPMA；(B) 通過雙/單波長光輻射（[HPMA]:[mPEG-CETP]:[Eosin Y]：[AscA]:[SPTP]=300:1:0.05:1:1/3）在連續流反應器中進行的HPMA（15%w/w）水性光PISA的聚合動力學；(C)在連續流反應器中進行的HPMA（15%w/w）的雙波長水性光PISA圖；(D) 用于雙波長Light-PISA的流動反應器的照片和示意圖；(E) 水性雙波長光PISA中Mn和Mw/Mn隨單體轉化率的變化；(F) HPMA（15%w）雙波長水性光PISA形成的二嵌段共聚物的GPC結果；(G) 連續流反應器中雙波長水性光PISA制備的mPEG-PHPMA二嵌段共聚物納米物體的TEM照片；(H) 間歇反應器中用雙波長水性光PISA制備的mPEG-PHPMA二嵌段共聚物納米物體的TEM照片。

【總結和展望】

目前連續流Photo-RAFT和Light-PISA技術的相關研究主要集中在將微反應器與光化學組合起來。與間歇反應器相比，連續流反應器中的Photo-RAFT和Light-PISA反應表現出諸多優點，如：更快的表觀聚合速率、更容易擴大規模和更多的高階形貌。在這些成果的鼓舞下，我們將在基礎研究和工程研究方面付出更多努力，以推動連續流Photo-RAFT和Light-PISA反應的工業化。從化學工程的角度看，流動動力學參數是非常理想的。

在微流動條件下，Photo-RAFT反應的速率系數、擴散限制和鏈長依賴關系等需要通過實驗和模擬共同來研究。流動模式的數學模型是描述聚合和自組裝過程的必需環節。在人工智能(AI)的協助下，我們期望開發出更好的建模策略。微反應器的放大效應在聚合動力學領域也是一個重要的研究課題。Guo等人發現了一個有趣的現象，即：隨著光誘導有機催化ATRP微反應器內徑的減小，表觀聚合速率先增加后略有下降。這表明：并不是所有的微反應器的特征尺寸越小，性能越好。與完全連續流相比，柱塞流表現出有趣的結果，值得更密切的關注。

為了開發新型功能聚合物和納米物，更多類型的Photo-RAFT和Light-PISA工藝應該被研究。葡萄糖氧化酶(GOx)或吡喃糖2-氧化酶(P20x)作為光酶催化劑、氟化交替共聚物的光合作用和光控HAT-RAFT被認為是未來微反應器的研究目標?；旌蠁误w原料的選擇性共聚是制備嵌段和多嵌段共聚物的長期挑戰。而通過在連續流中耦合Photo-RAFT、正交聚合和外部刺激，有望實現這一目標。微反應器中的Light-PISA被證明可以獲得更均勻的納米結構和更新穎的形貌。形態的演變對于深入理解PISA及其潛在應用(如藥物輸送)具有重要意義。流動條件可能有助于捕獲其中間形態及其演化情況。我們相信連續流Photo-RAFT和Light-PISA領域將出現越來越多有趣的研究發現。

參考文獻：[1] Continuous flow photo-RAFT and light-PISA[J]. Chemical Engineering Journal, 2020:127663.

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深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

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公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

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