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【摘要】
以1,7-烯炔為原料，經亞磺酸和二苯基二硒醚硒磺化在間歇及連續流系統中制備多功能3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。該室溫方案提供了一種可以采用多種底物來制備硒代砜的方法，反應產率中等甚至優異。這將為醫藥和生物化學領域構建多種有意義的3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮的衍生物提供一種新方法。此外，間歇式反應需要20 h，采用荷蘭Chemtrix微通道反應器Labtrix Start，反應明顯加速，縮短至43 s。
【前言】
有機硒砜是一類極其重要的化合物，在藥物化學和有機合成領域有著廣泛的應用。砜和硒官能團可以通過多種方法從目標分子中引入和去除，因此它們也被廣泛用作合成各種天然產物的關鍵前驅體。因此，一鍋法硒化反應來制備硒砜化合物激起了相當大的研究興趣。
例如，Zhang等人開發了一種銅催化的炔烴硒磺化反應來合成(E)-β-硒乙烯基砜；Liu等人利用芳基磺酰肼和二苯基二硒化物實現了乙炔的硒磺化。盡管已取得顯著進展，但合成3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮化合物的1,7-烯炔自由基引發的硒化反應尚未被報道。
另外，氧化自由基1,7-烯炔環化反應是一個構造各種復雜環形分子的有效方法。這類反應通常有著理想的環化效率和功能兼容性，且不需要底物的預功能化及過渡金屬的使用。
近年來，業內將重點放在了1,7-烯炔自由基環化反應來構建多功能碳環和雜環骨架上。受這些結果的啟發，我們預測：在適當的條件下，亞磺酸原位生成的磺酰自由基更傾向于參與1,7-烯炔末端的雙鍵加成反應，并被其他自由基捕獲生成新的功能雜環分子。
正如預期，1,7-烯炔與亞磺酸及二硒化物成功發生磺酰自由基引發的環化反應，生成3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，收率優良。在此，我們提出了這種新型的包含兩種自由基的三組分一鍋法硒化反應。該反應在間歇和連續流系統中都可有效地發生，并實現中等以上的收率(Scheme 1)。
【結果與討論】
首先選取N-[2-(苯乙炔基)-苯基]-N-對甲苯磺酰甲基丙烯酰胺（1aa, 0.2 mmol）、4-甲苯亞磺酸（2a, 0.6 mmol）及二苯基二硒化物（3a, 0.1 mmol）為模型反應物來優化條件(Table 1)。該模型反應在EtOH中及空氣條件下進行。室溫下以H2O2 (3.0 equiv)為氧化劑，可以得到預期產物5aa，但收率僅為20%。隨后嘗試利用其他氧化劑來提高轉化效率，如二叔丁基過氧化物(DTBP)、叔丁基過氧化苯甲酸酯(TBPB)、1,3-二氯-2-丙醇(DCP)、過硫酸鉀(K2S2O8)、叔丁基過氧化氫(TBHP)、3-氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)和次氯酸鈉(NaClO)。
結果表明，TBHP的性能最佳，能以72%的收率得到硒化產物5aa。此外還對各種溶劑進行了篩選，包括1,4-二氧六環、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯(EA)、甲醇(MeOH)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、H2O和EtOH/H2O。結果發現，EtOH/H2O (5:1 v/v)的共溶劑體系為該反應的最優溶劑條件，然后將溫度提高到40 ℃，5aa的產率為76%。
進一步提高反應溫度，產率則明顯降低。然后通過使用0.2 mol%的不同催化劑，包括I2、四丁基碘化銨(TBAI)和FeCl3，并改變底物比及其它條件來進行優化反應。研究發現：在沒有任何催化劑的情況下，1:3:0.75 (1aa:2a:3a)的底物比及250 ℃的溫度條件可以實現最高的5aa產率，為88%。
氧化劑（3.0當量）、溶劑（2 mL）置于密封的反應管中，在空氣中放置20 h。
在確定了1,7-烯炔的硒磺化最佳反應條件后，我們嘗試利用不同N-取代1,7-烯炔、亞磺酸和二硒化物來進行硒磺化反應。如Scheme 2所示，首先以對甲基亞磺酸2a和二苯基二硒化物3a為磺酰自由基供體和硒源，探索1,7-烯炔上取代基(R1-R3)對反應的影響。
結果表明，當R3位置為Ts基團時，炔基基團(R2)上的各種乏電子或富電子的取代基都對這一自由基誘導過程沒有影響，從而使5aa和5ag有著中等到優良的產率。其中，當對甲氧基苯基(PMP)對應物(1ac)為反應物時，反應收率略有提高(5ac, 90%)。而叔丁基的存在又會導致產率的顯著降低(5ae)。再者正丁基對應物1af并不是這個反應(5af)的合適底物，這可能是由于過程中原位生成的乙烯基自由基中間體相對不穩定造成的。
此外，無論苯磺酰保護基團的對位取代基的電子特性如何，都可以實現高的反應產率(5ba-5bl)。對不同取代模式和電子特性的亞磺酸進行測試。亞磺酸2的苯環上既具有富電性基團(MeO, 5cc)、中性基團(H，5ca；甲基，5cb；t-Bu, 5ch)，也具有缺電性的(Cl, Br, F, CF3, 5cd-5cg)基團。
結果表明，磺?；杂苫l的內成鍵6元環化反應成功發生，N-磺?；?2(1H)-酮5ca5ck的產率為65~86%。且底物2苯環上的供電子取代基比缺電子取代基更有利于反應發生。而且幸運的是，帶有其他磺?；?-萘基、2噻唑和環丙基的底物2也適用于這個過程(5ci-5ck)。
還探索了1,7-烯炔的內部芳烴環的4位或5位上的官能團(R1) 對反應的影響，包括甲基、甲氧基、溴和氟。結果表明，這些取代基1da-1de均可得到目標產物5da-5de，收率為62%~86%。此外，二甲基二硒化物也適用于該轉化反應，可以80%的產率制得硒磺化產物5fa。最后通過X射線分析確認了5aa的結構。
密封反應中的氧化劑（3.0當量）、溶劑（2 mL）在空氣中放置20小時。
有趣的是，在標準條件下各種O-取代的1,7-烯炔4a-4d都可以硒磺化反應，得到苯并二氫吡喃-2-酮衍生物6a-6d，產率為46-70% (Scheme 3)。可見，與N-取代的1,7-烯炔相比，O-取代的1,7-烯炔的反應轉化率相對較低。這是由于氧原子的電負性大于氮原子的電負性，從而降低了底物的反應活性。
為探究其機理，我們進行了對照實驗(Scheme 4)。在自由基清除劑TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基）或BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）的存在下，1,7-烯炔1aa與2a和3a在標準條件下發生反應，但未觀察到產物5aa。這表明該反應為SET型機理(Scheme 4a)。而如果沒有氧化劑，該反應不會發生，底物可完全回收(Scheme 4b)。
在不含亞磺酸的情況下，標準條件下處理1aa和2.0當量的二苯基二硒化物3時，未觀察到預期產物7 (Scheme 4c)。最后，以4-甲基苯磺酰肼(1d)為磺酰源，標準條件下5aa的產率為82%( Scheme 4d)。這些結果證明由芳基亞磺酸原位生成的芳基磺酰基自由基可以有利地引發加成環化反應，形成乙烯基中間體，然后截取苯硒基自由基。因此，我們可以推測，磺?；l生在硒化步驟之前。
與間歇反應相比，連續流反應有許多優勢，特別是在自由基化學領域。所以為了提高反應效率，縮短反應時間，我們嘗試將1.7-烯炔1的三組分間歇反應換為連續流反應。我們采用了荷蘭Chemtrix微反應器Labtrix Start流動系統。它由一個微流控芯片反應器和兩個注射器泵組裝而成。
微流控芯片反應器和注射器的體積分別為10 μL和1000 μL。通過改變注射器的流量，可以改變反應物的摩爾比和反應時間。最終在優化相對流速和溶劑條件后，5aa的收率達到了90% (Table 2)。尤其當流速為7.0 μL/min時，停留時間僅為43 s。
產品收率的提高(連續流的90% vs間歇反應的88%)及反應時間的縮短(連續流的43 s vs間歇反應的20 h)可以解釋為微流控反應器的較短的長度尺度帶來了高的反應效率。該反應條件同樣也適用于其他硒砜類化合物。
比如在相似的反應條件下，5ba和5ca的產率分別高達85%和86%。此外計算結果表明，微流控芯片反應器中的時空產率要顯著高于間歇釜的時空產率。
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【結論】
綜上所述，我們開發了一種新型三組分硒磺化方法，以實現1.7-烯炔的內成鍵6元環化反應。該方法無需金屬自由基的引發，在間歇和連續流系統中，成功合成了多種多種官能團的3.4-二氫喹啉2(1h)-酮化合物。連續流系統將反應時間從20 h縮短到43 s，表明了連續流動系統的突出優勢。目前正在進行進一步研究以揭示這類反應的機理，并探索在其他硒砜化合物合成中的應用。
【參考文獻】
[1]Metal-free radical-triggered selenosulfonation of 1,7-enynes for the rapid synthesis of 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ones in batch and flow[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2017, 359.
【一正科技簡介】
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司連續多級攪拌反應器、英國Autichem催化加氫系統、Creaflow連續流光化學反應器、瑞典Spinchem公司等在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。
公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。
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