【背景介紹】

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顧了2016年和2017年專利文獻中披露的使用至少一個連續流步驟的已批準藥物的合成路徑。將相關內容整理為綜述發表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七個藥物，不同公司利用流動化學技術對各個藥物的合成方法進了改造，并都取得了不錯的效果。

1、Rempex 制藥公司采用流動化學實現vaborbactam（治療復雜的細菌性尿路感染）連續合成（提升非對映立體選擇性，純度，回收率和產率）

Rempex 制藥公司（現已被Medicines公司收購）于2015年發現了vaborbactam并提出了vaborbactam的合成路線（圖1）[1]，經過FDA的批注，目前vaborbactam作為美羅培南的聯合用藥用于治療復雜的細菌性尿路感染。

vaborbactam的合成路線主要有六步。由脂肪酶催化1的消旋體得到1；銥催化1與頻那醇硼酸酯反應生成硼酸酯2；并將其轉化為蒎烷二醇硼酸酯3；在95 ~ 100℃的溫度下，進行了3的Matteson homologation，立體選擇性地插入了一個CHCl基團，得到85/15的非對映體混合物；之后用LiHMDS對氯進行親核置換，得到硅胺5；再與2-噻吩乙酸反應得到6；隨后鹽酸對硅基的去保護，形成了環硼酸鹽，同時維持住了維持了85/15的非對映體比。最后通過兩相水/ 乙酸乙酯體系的結晶，即可將vaborbactam純度提升。

圖1  aborbactam的合成路線

Matteson homologation包括兩個步驟:低溫形成硼酸鹽絡合物，同時進行氯的立體選擇性置換。這種重排通常是由路易斯酸介導的，使用ZnCl2通?？梢蕴岣叻菍τ尺x擇性，其可以在過渡態發生螯合作用。機理見下圖（圖2）。

圖2 Matteson homologation的反應機理

【流動化學的應用（圖3）】

在1號反應管中，n-BuLi的庚烷溶液與THF混合冷卻至- 60℃。（為了防止n-BuLi在低溫下析出，有必要使用THF作為共溶劑）。1號反應管的出口直接進入2號反應管，在THF中引入二氯甲烷，形成39%的LiCHCl2溶液。2號反應管的出口直接流入3號反應管，加入29%的化合物3的溶液（溶劑為庚烷/THF=1:10）。然后將3號反應管出口直接通入20℃，濃度為0.7 M 的ZnCl2的THF溶液中進行淬滅。雖然ZnCl2淬滅也可以在流動中進行，但流動處理的產率比分批處理低，且變化較大。

圖3 流動化學中的Matteson homologation

之后的分離是通過批處理進行的。淬滅后的溶液先用濃度為1M HCl的水溶液洗，再用碳酸氫鹽洗和水洗，然后將有機層濃縮成油狀物，直接進行下一步使用。該專利共完成12個GMP批次，平均產率89%，共生產880公斤化合物4。除了相對于批量生產模式有顯著的生產力提高外，連續過程還提供了更好的非對映選擇性(95:5 vs 85:15)、產率(91% vs 75%)和重現性。當反應在流動中進行時，目前提高選擇性的機制還不明確，但可能是由于改進了混合和溫度控制。

【總結】

原料藥生產采用流動化學相對于間歇反應具有潛在的優勢:

• 安全地實現強放熱反應的丁基鋰反應;

• 極大提高純度和選擇性;

• 可較好地引入PAT和自動化;

• 減少設備占用空間

• 減少人為操作和 環境影響。

參考文獻：Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature，Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

【一正科技簡介】

作為荷蘭Chemtrix微通道反應器（適合液液氣液快速反應），英國AM連續多級攪拌反應器（適合氣液固多相慢反應），瑞典SpinChem旋轉床反應器（酶催化，固定化酶，催化劑需要回收的反應），澳大利亞CSIRO催化劑固定化連續反應器（適合催化劑固定的連續流反應），比利時Creaflow光催化反應器（氣液固光催化反應），英國C-Tech電化學連續反應器，英國Nitech連續結晶器，德國CINC連續萃取分離器，英國AWL連續過濾器在中國區的獨家代理商和技術服務商，深圳市一正科技有限公司為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

公司網址：www.nengren.cc

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9、Applications of Flow Chemistry in Drug Development Highlights ofRecent Patent Literature