contact us
公司總機：
0755-8354-9661
產品熱線：
400-0755-403
郵箱：
info@e-zheng.com
地址：
深圳市寶安區新安街道興東社區67區隆昌路8號飛揚科技創新園A棟510
【德國曼海姆應用科學大學案例】微通道反應器中邁克爾加成反應的動力學&放大研究
微通道反應器的主要優點是混合速度快、化學反應溫度控制良好。這兩個過程都強烈依賴于反應器的尺寸。在微通道中，有效的混合是由較高的局部能量耗散率和較短的擴散路徑決定的。它的傳熱速率不僅得益于較短的傳熱長度尺度，而且在小通道直徑的層流中具有較高的傳熱系數。在大規模工業化生產中，它的優異性能往往是通過用大規模并行化增加數量來保持的。由于數量規模的擴大導致了產生設備成本高、流量分布不均勻等問題，該概念具有較低的實用價值。因此，本文所述的放大因素主要集中在向更大的設備規模轉移，這需要很好地研究傳遞和動力學現象的相互作用。對于快速放熱反應，溫度控制是一個特別至關重要的方面，因為參數敏感性可能導致反應器穩定性方面的問題。由于通道直徑增加1個數量級可以在更大程度上增加混合和傳熱的特性時間，因此放大是至關重要的。在這篇論文中，作者Sebastian Schwolow等研究人員討論了一個放熱反應連續工藝優化的不同方面，以邁克爾加成反應合成3-哌啶諾丙酸乙酯為例進行了驗證。
本文提出了一種通用的工藝開發方法：首先，利用內部體積只有幾微升的微通道反應器進行一系列實驗，獲得反應動力學數據。反應器特性分析允許確認一個理想的、近似等溫的柱塞流反應器行為的假設。在此基礎上，利用實驗數據擬合結果，建立了動力學模型。在隨后的步驟中，必須考慮從微型反應器放大到生產級反應器。增大通道直徑和改變流量對混合性能、停留時間分布和傳熱效率有較大影響。通過對生產級反應器的實驗表征，可以得到計算這些影響的可靠參數。將這些參數與動力學模型結合起來進行仿真，可以預測生產級反應器的產率。在最后一個步驟中，應進行接近生產條件的實驗室實驗，以驗證放大方法。相關研究成果喜人，并于2014年發表在《Organic Process Research & Development》雜志上（Org. Process Res. Dev. 2014，18，1535?1544）。
3-哌啶諾丙酸乙酯的合成使用幾近純的反應物在30-70℃通過邁克爾加成反應（Scheme 1）實現。
在穩態動力學研究方面，采用靈活的微通道反應器裝置進行了實驗室實驗（圖1），兩個停留時間模塊都構建為螺旋線圈，在曲率方向上交替變化，每兩個線圈重復一次（圖1b）。
圖1
為了表征混合過程，采用了具有競爭性反應的實驗方法。所選的重氮偶聯反應是Baldyga、Bourne及其同事描述的幾種混合敏感試驗反應之一，通常也稱為第四伯恩試驗反應。首先，在1-萘酚（A）與重氮化磺胺酸（B）的準瞬時反應中，形成了2-[（4-硫苯基）偶氮]-1-萘酚（o-R）和4-[（4 -硫苯基）偶氮]-1-萘酚（p-R）等異構單偶氮染料（1a-1b）。隨后，它們的二次偶聯產生一種雙偶氮染料（S），反應速度快，但相對較慢（1c-1d）。
其中co-R、cp-R、cS為產物o-R、p-R、S的濃度。
圖2
微通道反應器實驗的實驗裝置適用于所使用的陶瓷生產級反應器（圖2a，3 M ESK陶瓷股份有限公司和KG公司，德國；品牌：荷蘭Chemtrix），由碳化硅（SiC）制成。使用25 mL注射器，同樣的注射泵可獲得50 mL/min的流量。為了使反應器板保持恒定的溫度，采用了動態溫度控制系統（Tango，Huber股份有限公司，德國）。為了將Pt100電阻溫度計（TMH股份有限公司，Germany）插入流體通道（圖3），反應器出口的溫度測量是通過T型三通來實現的。采用了三種不同的由碳化硅制作的反應器模塊。將預加熱通道、T型混合器、反應通道（反應體積2.9 mL）與16.8和33.6 mL的兩個停留時間模塊組合在一起，形成一個正方形截面（2.0 mm×2.0 mm）的反應通道，循環90°重定向放置（圖2b）。
圖3
對于動力學研究，確定的反應速率不應受混合過程的影響。因此，攪拌的主要目的是達到比化學反應時間短的攪拌時間。在每一個混合過程中，當涉及到在分子尺度上混合反應物時，分子擴散都是最后一步。適當的微混合器能夠減小擴散的長度尺度。為此，存在幾種類型的微混合器。在之前的一篇論文中，作者采用了一種實驗方法來表征具有競爭性反應體系的混合性能。對于低流速（<10mL/min），一種狹縫數字混合器（SIMM，弗勞恩霍夫ICTIMM，美因茨，德國）的混合性能最好。可以認為，這是由于在微觀結構中形成了小于100 μm的多層流。因此，生成了較短的擴散路徑。
如果反應器內的熱去除比反應產生的熱量多，則可以達到在近似等溫條件下進行反應的目的。隨著反應的進行，釋放的反應熱由于濃度的降低而發生變化，而熱的去除取決于反應混合物的局部溫度。因此，如果沒有確切的動力學數據，很難估計反應器的溫度分布。然而，對于一個粗略的估計，反應預期時間tR可以與傳熱特征時間相比較。根據恒壁溫的假設，層流傳熱的特點是恒定的努塞爾數。增加通道直徑一個數量級，換熱的特性時間將延長兩個數量級。放熱反應的反應器設計應保證較短的冷卻時間。如果有動力學數據，利用能量平衡方程可以計算出柱塞流反應器的溫度分布。
在無催化劑的情況下，常溫下可以很容易地用胺發生大量的氮雜邁克爾加成反應。根據親核試劑（胺）和邁克爾受體的濃度，其中一些似乎遵循二級動力學。然而，在選擇與哌啶和丙烯酸乙酯反應的情況下，一個簡單的二級機理僅通過粗略的估計就符合實驗數據。因此，必須選擇更詳細的動力學模型。如Scheme 2所示，在活化雙鍵上的親核攻擊形成了兩性離子中間體。
在文獻中，除了溶劑或反應物輔助的質子轉移外，還報道了直接的分子內轉移。一篇關于向反式-（2-呋喃基）-硝基乙烯中添加胺的機理的文章表明，該反應是由胺類反應物的第二分子催化的。對于氮雜邁克爾加成反應，最近發表的一篇文章描述了在有水存在的情況下反應的速率顯著加快。這兩種觀察都得出結論：水分子和胺分子都可以作為質子的穿梭體，從而促進兩性離子中間體的電荷平衡。
在實驗工作中，對當前的邁克爾加成反應可以確定這些反應速率依賴關系。以哌啶為二級反應動力學，丙烯酸乙酯為一級反應動力學，可以描述反應隨停留時間的增加而發生的轉化過程。此外，可以觀察到水作為催化劑的強烈影響。加0.25當量水，會使反應速率加倍，水的添加與反應速率存在線性關系。為了用動力學模型描述所有的實驗數據，作者使用Scheme 3作為數據擬合的基礎，借助軟件DynoChem（放大系統有限公司，愛爾蘭）。該模型包括無輔助質子轉移、水輔助質子轉移和胺輔助質子轉移。
得到總速率表達式
利用觀察到的速率常數kobs，A=k2Keq和kobs，B=k3Keq，可以將反應方案簡化為兩個平行反應（Scheme 4）。
圖4顯示了兩種考慮的機理的擬合曲線。Scheme 4中觀測到的速率常數與k2Keq和k3Keq乘積（Scheme 3）的偏差小于3%。對于這兩種機理，擬合基于120個數據點。測定了不同溫度（30~70℃）、不同加水量（0~1.05當量H2O）以及不同反應物摩爾比（1.01~1.22當量哌啶）下的轉化曲線。
圖4
采用簡化的反應方案，可以較好地逼近實驗數據。圖4為不同化學計量比下基于Scheme 3和Scheme 4的擬合結果差異。通過增加胺的比例來加速反應效果明顯，這與所考慮的機理是一致的。此外，如圖5所示，水的強烈影響也可以用動力學模型很好地描述。
圖5
在簡化的反應方案中，擬合參數減少為觀測到的三級速率常數kobs，A和kobs，B，以及觀測到的活化能EA，obs，A和EA，obs，B。兩種觀測到的速率常數對溫度的依賴性都出奇地低；由曲線擬合得到的活化能EA，obs，A=0 kJ/mol，EA，obs，B=14 kJ/mol（圖6）。一般來說，接近于零的活化能通常表示傳質受限。由于反應發生在一個有效混合的單相流動中，傳質限制可以忽略。此外，低溫度依賴性可以通過反應機理中存在放熱預平衡步驟來解釋，這也將與Scheme 3中提出的機理保持很好的一致。在這種情況下，觀察到的活化能是實際活化能和反應的標準焓之和，它描述了平衡步驟的溫度依賴性。
圖6
毛細管反應器具有特定的長度、內徑和曲率，非常靈活，易于在小型微通道反應器中進行動力學實驗。為了保持生產規模反應器的靈活性，模塊化板式反應器提供了一個合適的反應器概念?？蓪SK生產級反應器的反應器模塊中的工藝通道和通用通道相結合，實現具有所需內容積的反應器。所考慮的放大不僅意味著通道尺寸的轉換，而且還意味著流動導向、通道截面和混合原理的改變。由于可以預測不同的反應器行為，因此必須對傳質和傳熱過程進行實驗表征。設計了一套初步的表征實驗，并對實驗結果進行了討論。
如上所述，在嚴格層流中，返混主要取決于平均停留時間與分子擴散特征時間的關系。在ESK反應器中，考慮到通道尺寸的增大，分子擴散時間將隨通道寬度的增大呈二次增長。如果徑向質量傳遞僅以分子擴散為基礎，則停留時間分布較寬，Bo數相應減少。然而，反應器的通道設計可以誘導二次流結構，從而顯著地幫助徑向質量傳遞。在ESK反應器中，重復交替的90°-重定向增強了層流中徑向濃度分布的均勻性。通過刺激-響應實驗，確定了所得到的停留時間行為。
圖7顯示了從示蹤劑濃度的自動誘導階躍函數響應信號中得到的停留時間函數。以Bo為唯一擬合參數，對分散的柱塞流模型進行了數值擬合。在Bo值為1130的情況下，得到了最優的擴散模型擬合。這一結果表明軸向擴散非常低，因此，柱塞流特性可以很好地近似假設。
圖7
在荷蘭Chemtrix微通道反應器中的測量結果表明，反應器通道內的90°彎折可以被認為是有效的混合元件，可以誘導二次流結構。由于離心力的作用，從通道中間流出的速度較快的流體被強迫流到外壁上。這種效應強烈地依賴于雷諾數Re。如文獻所述，目前的Re數（流速為50mL/min時Re≈300）足夠高，足以在每個90°彎道（L型混合器）中誘導出明顯的二次流結構。
荷蘭Chemtrix生產級連續流反應器SiC反應器模塊的混合區為2 mm通道寬度的T型混合器。反應物接觸并用90°重定向到反應通道。如前所述，混合敏感試驗反應被用作評估混合性能的一種實用方法。圖8顯示了不同流量下第四伯恩試驗反應的結果。雙偶氮染料的低產率表明其混合時間較短，低于800 ms左右的反應時間。將ESK反應器的測量結果與對之前的對狹縫數字混合器和內徑1.25 mm的圓形截面T型混合器的研究結果進行了比較。
圖8
在每一個微混合器中，混合的最后一步是通過分子擴散使流體層平衡。在狹縫數字混合器中，這些流體層主要是由多層混合原理產生的。與之相反，在T型混合器中，對流混合誘導了具有小流體層的二次流結構。因此，為了對兩種類型的微混合器取得相似的混合時間，在T型混合器中需要更高的流速。文獻中對T型混合器的混合行為進行了詳細的描述。由于混合性能取決于雷諾數，較大的通道直徑必須由較高的流速來補償。圖8顯示，在ESK生產級反應器中，為確?；旌蠒r間與SIMM中非常低的流速下的混合時間相當，需要至少20 mL/min的流速。因此，T型三通的對流混合原理在目標產率為50mL/min的情況下，為所采用的反應器模塊提供了較高的效率。然而，與此相反，T型混合器不適用于前面描述的小型微通道反應器的動力學實驗。
在陶瓷生產級反應器的粘結反應器板中，不可能測量反應通道內的溫度。因此，必須通過模擬來估計熱點的位置和范圍。由于動力學實驗，反應熱源被認為是濃度和溫度的函數。直流層流換熱系數的首次近似（表2）表明了由于換熱系數的二次依賴性，放大到更大通道寬度的一般問題。然而，可以假設反應通道中的二次流增強了傳熱。計算的直流層流系數會低估實際值，而實際值受流速和二次流形成的影響較大。
圖9
對第一個反應器板出口溫度的測量表明，與反應器板內的油溫相比，溫度差為13K。該測量通過調節換熱系數對溫度分布進行擬合（圖9），而對于直流層流計算，換熱系數為274 W/（m2?K），擬合方法的結果為500 W/（m2?K）。因此，對比表明，反應器通道內的流動導向導致傳熱顯著增強。然而，與微混合器相比，熱點仍然要大5倍左右，溫度升高25°可能是反應控制的關鍵。在邁克爾加成反應的情況下，預計生產級反應器中熱點的影響非常小。從圖9中可以看出，與近等溫微反應器相比，只能預測反應通道入口區域的反應速率略有加快。這一結果可以用邁克爾加成反應異常低的活化能來解釋。動力學實驗表明，反應釜過熱區域不存在副反應。然而，為了避免反應混合物的分解或沸騰，對生產規模反應過程的熱點進行估算仍然是很重要的。
圖10
初步實驗與模擬相結合，使預測不同反應條件下所考察的生產級反應器的反應收率成為可能。為了驗證放大因素，進行了兩種類型的實驗。首先，在反應器中設置混合模塊（內部體積為4 mL），用于在較短的反應時間內檢查反應進程，并且沒有進一步的停留時間模塊?？偭魉俦３衷?0 mL/min不變，然后逐步降低到20 mL/min，以得到產率-時間曲線陡峭起始處的4個數據點。進一步減少流量并不實用，因為T型混合器的混合效率將降低顯著（圖8）。在第二個實驗中，選擇操作點以在長期操作中達到約90%的收率，目標產率50 mL/min。運行約20 min后獲得穩態條件。采用氣相色譜法測定了反應器出口的穩定收率為87%，略低于預測收率（90%）。三個可用反應器模塊的總體積（54 mL）規定了停留時間的限制。為了達到更高的轉化率，可以在反應器裝置中添加更多的停留時間模塊。如圖10所示，將兩種實驗結果與模擬曲線進行對比。計算值與實測值吻合較好，證實了停留時間分布較寬和混合性能較差對反應過程影響不大的預測。
同等反應條件的微通道反應器實驗結果證實了圖9所示的模擬結果：盡管溫度分布不同，但兩個反應器的反應速率非常相似。沒有觀察到生產級反應器中明顯熱點的影響，實測溫度和出口濃度表明反應器控制穩定。然而，必須強調的是，低溫度依賴性對化學反應而言并不尋常，這是邁克爾加成反應的一個特殊性質。相反，假設任意放熱反應具有較高的活化能、失控行為和參數敏感性，則會限制反應器的可操作性。然后，放大因素應通過相關性來延伸，可預測反應失控的極限（如Semenov模型、Barkelew-Renken方法）。因此，可能有必要考慮備選的反應器設計，例如多注入反應器或連續擴大反應通道，以便將混合區的熱控制與大體積停留時間模塊結合起來。
總結：
參考文獻：
doi: 10.1021/op5002758
Schwolow S , Birgit Heikenwa?lder, Abahmane L , et al. Kineticand Scale-up Investigations of a Michael Additionin Microreactors[J]. Organic Process Research & Development, 2014, 18(11):1535-1544.
公司簡介：
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續多級攪拌反應器、催化加氫系統）、英國NiTech公司（連續結晶儀、連續合成儀）在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。
公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。
公司網址：www.nengren.cc 聯系電話：0755-83549661
聯系人：鐘明 13510708367
應用原文請下載下方PDF文件：
【德國曼海姆應用科學大學案例】微通道反應器中邁克爾加成反應的動力學&放大研究
微信號
