【OPRD2018綜述】連續流化學在API藥物合成中的應用—近期專利中的亮點（一）

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顧了2016年和2017年專利文獻中披露的使用至少一個連續流步驟的已批準藥物的合成路徑。將相關內容整理為綜述發表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七個藥物，不同公司利用流動化學技術對各個藥物的合成方法進了改造，并都取得了不錯的效果。具體內容如下。

1、Rempex 制藥公司采用流動化學實現vaborbactam（治療復雜的細菌性尿路感染）連續合成（提升非對映立體選擇性，純度，回收率和產率）

Rempex 制藥公司（現已被Medicines公司收購）于2015年發現了vaborbactam并提出了vaborbactam的合成路線（圖1）^[1]，經過FDA的批注，目前vaborbactam作為美羅培南的聯合用藥用于治療復雜的細菌性尿路感染。

vaborbactam的合成路線主要有六步。由脂肪酶催化1的消旋體得到1；銥催化1與頻那醇硼酸酯反應生成硼酸酯2；并將其轉化為蒎烷二醇硼酸酯3；在95 ~ 100℃的溫度下，進行了3的Matteson homologation，立體選擇性地插入了一個CHCl基團，得到85/15的非對映體混合物；之后用LiHMDS對氯進行親核置換，得到硅胺5；再與2-噻吩乙酸反應得到6；隨后鹽酸對硅基的去保護，形成了環硼酸鹽，同時維持住了維持了85/15的非對映體比。最后通過兩相水/ 乙酸乙酯體系的結晶，即可將vaborbactam純度提升。

圖1  aborbactam的合成路線

Matteson homologation包括兩個步驟:低溫形成硼酸鹽絡合物，同時進行氯的立體選擇性置換。這種重排通常是由路易斯酸介導的，使用ZnCl2通?？梢蕴岣叻菍τ尺x擇性，其可以在過渡態發生螯合作用。機理見下圖（圖2）。

圖2 Matteson homologation的反應機理

流動化學的應用（圖3）

在1號反應管中，n-BuLi的庚烷溶液與THF混合冷卻至- 60℃。（為了防止n-BuLi在低溫下析出，有必要使用THF作為共溶劑）。1號反應管的出口直接進入2號反應管，在THF中引入二氯甲烷，形成39%的LiCHCl2溶液。2號反應管的出口直接流入3號反應管，加入29%的化合物3的溶液（溶劑為庚烷/THF=1:10）。然后將3號反應管出口直接通入20℃，濃度為0.7 M 的ZnCl2的THF溶液中進行淬滅。雖然ZnCl2淬滅也可以在流動中進行，但流動處理的產率比分批處理低，且變化較大。

圖3  流動化學中的Matteson homologation

之后的分離是通過批處理進行的。淬滅后的溶液先用濃度為1M HCl的水溶液洗，再用碳酸氫鹽洗和水洗，然后將有機層濃縮成油狀物，直接進行下一步使用。該專利共完成12個GMP批次，平均產率89%，共生產880公斤化合物4。除了相對于批量生產模式有顯著的生產力提高外，連續過程還提供了更好的非對映選擇性(95:5 vs 85:15)、產率(91% vs 75%)和重現性。當反應在流動中進行時，目前提高選擇性的機制還不明提，但可能是由于改進了混合和溫度控制。

2、優時比集團采用流動化學實現布瓦西坦抗癲癇藥物的連續合成（更小的占地面積、更高的得率，大大提高產量）

Brivaracetam以商品名Briviact銷售，由優時比集團研發，在2016年初在歐洲和美國被批準上市，作為治療癲癇患者部分發作性癲癇的輔助療法。

其合成路線如下（圖4）：戊醛(7)與乙醛酸(8)在嗎啉的催化作用下在水/庚烷兩相體系中發生縮合反應，經二異丙基醚后處理和濃縮后，得到液狀的呋喃酮10，收率96%；之后是三步一鍋法，10與11在5℃，異丙醇作溶劑的條件下形成亞胺，之后后加入NaBH4和氨氣還原生成的亞胺，再加入HOAc，加熱至50℃反應16 h，生成內酰胺12，之后以異丙酸/庚烷體系結晶得純品，三步總收率88%；最后則是用Pd/C加氫雙鍵得到了將近1:1的布瓦西坦和它的非對映體13的混合物。采用多柱連續色譜法(MCC)分離非對映體，并從異丙酸中結晶，得純品。

圖4 Brivaracetam的合成路線

流動化學的應用（化合物7-化合物12）

第一步，將戊醛(7)(1.2 equiv)和乙醛酸(8)(1.0 equiv)在180 ℃條件下連續引入反應器中，停留時間為5 min（無催化劑，無溶劑）。采用水、正庚烷、異丙酸依次淬滅，分離出粗呋喃酮10（收率88%），其中也含有少量的9E（5-9%）。

第二步（圖5），(S)-2-氨基丁酰胺(11)(1.0 equiv) 的乙醇溶液和呋喃酮10 (1.2 equiv)分別流入1號反應管，反應溫度為40℃，停留時間為5分鐘。該反應器的產物被送入連續攪拌釜式反應器(CSTR)，連續加入NaBH4 (0.4 equiv)和氨，反應溫度為40℃，停留時間為10 min。然后將該反應器的出口與HOAc (2.55 equiv)一起送入3號反應管中，在105℃下停留9 min，使內酰胺12的收率達到96%

第三步，加氫步驟中采用了四個CSTR。第一個反應器在水中加入10%的檸檬酸和5%的Pd/C，于20 bar氫氣壓力下，加熱至60℃。在1號反應器中連續加入12的20%水溶液和10%檸檬酸。該反應器在40 min時達到穩態，轉化率為50%，非對映體產物的比例為80/ 20。然后在H2壓力下，以平衡原料流入的速度，將混合物送入同樣含有催化劑和檸檬酸的2號反應堆。依次進行。在第4個反應器中，非對映體的比例為80/20，典型的轉化率為99%。

圖5 化合物12的連續流合成

3、SARcode公司采用荷蘭Chemtrix的3D打印連續反應器實現利菲斯特眼科治療藥物連續合成（利用低溫反應器提升收率，純度，再生產力）

Lifitegrast(商標名Xiidra)是一種眼科治療藥物，由SARcode公司研發，于2016年7月在美國獲得批準，用于治療干眼癥的癥狀和體征?；衔?5（圖6）作為利菲斯特的重要合成片段，其合成路徑中的最后一步反應（化合物20-化合物15），在批量模式下難以進行放大，放大后的產率較低，并形成焦油物質。

圖6化合物15的合成路線

流動化學的應用（化合物20-化合物15）

將化合物20和TMEDA溶解在THF中，在第一個反應器中冷卻至-78 C，然后引入2號反應器，在-78 C與2.5 M n-BuLi反應生成陰離子。該混合物流入到第三個反應器中，在那里引入氣態CO2來誘導陰離子部進行羧基化。用2 equiv HCl淬滅，再用乙酸乙酯萃取水相，回收溶劑，得到羧酸15。

圖7 流動化學中化合物15的合成

4、克唑替尼（治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌）的連續化生產（提升產率，吞吐量，提高過程強度控制）

克唑替尼(商品名Xalkori)是一種ALK抑制劑，用于治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌。FDA于2011年批準了克唑替尼上市?？诉蛱婺嵊腥舾蓷l合成路線。在近期的一篇中國專利中，基于下述路線（圖8），提出了對片段化合物28a的連續流合成。

圖8 克唑替尼的合成路線

流動化學的應用（化合物26-化合物28a）

專利描述了400 g的規模的連續流反應，甲磺酸酯26溶于含有數量不詳的甲酸的THF中。4-溴吡唑和叔丁醇鉀溶于THF中。兩種溶液于50-60℃混合于盤管反應器中，停留時間均為1-10 min。反應器出口出處用水淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮成油狀物，可以以80-90%產率，93%的純度得到27a。產物直接用于下一步流動化學反應。將27a和1.5 equiv (i-PrO)3B溶解在THF中，與2.5 M n-BuLi的庚烷溶液，在25 ~ 35℃，分別連續加料至管式反應器中，停留時間為1-10 min。出口處用水淬滅，用HCl將pH調整到pH 3 ~ 5，用乙酸乙酯萃之，進行濃縮，得到純度為93%的粗品28a。經過MTBE/EtOAc重結晶，產物純度提升至99%，收率為83%。

本文章較長，敬請期待《【OPRD2018綜述】連續流化學在API藥物合成中的應用—近期專利中的亮點（二）》分享。

公司簡介：

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續多級攪拌反應器、催化加氫系統、連續結晶器）、德國CINC（連續離心萃取器）在中國區的獨家代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及一流的技術服務方案。

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