【 Cambridge案例】連續多級攪拌反應器Coflore ACR——打破連續流反應的“難鹽之隱”

一、背景介紹

流動化學技術作為一項新興技術，在實驗研究和工業生產中都受到了越來越廣泛的關注和應用。相較于傳統間歇式釜氏反應，連續流反應具有傳質、傳熱效率高的優勢，能以快于釜氏反應的速度、安全于釜氏反應的溫度得到目標化合物。另外對于生成不穩定中間體、敏感中間體的反應而言，連續流反應即刻生成即刻反應，可以大大降低反應的風險性并提升反應產率。但對于連續流反應，尤其是多段連續流反應而言，固體的形成一直是個大問題。在已有的標準化的微反應器中，反應產生的固體顆粒極易在背壓閥處和反應管路的轉角處堆積并最終導致管路堵塞。雖然現在已有一些解決辦法（提前通入輔助溶劑、超聲波抑制固體顆粒的形成、針對特定反應設計專一性的反應器等），但這些辦法的普適性都不強，應用范圍都不廣、沒有辦法做到標準化。為解決這一難題，英國AM Technology公司研發出了Coflore機械攪拌流動反應器（Coflore ACR），并與劍橋大學的Steven V. Ley教授課題組合作對成鹽反應這一常用的產生固體的反應應用于連續流反應的可行性探討和研究。

二、Coflore ACR概況

Coflore機械攪拌流動反應器（圖1 a）是基于連續攪拌反應器系統（CSTR）原理設計出來的。其反應砌塊由（表1 b、c）由后置板、中心反應板和前置板組成。后置板中配置有換熱層，用于調控反應溫度；中心反應板由反應腔、連接通道、攪拌器組成，是反應器的核心部分；前置板有一系列有一系列的精密切割孔，針對不同反應可以選擇硼硅酸鹽板或金屬板覆蓋切割孔，在入料口不夠的情況下，也可以選擇注射端口代替覆蓋板。對應不同的反應類型，該反應器共設計了四種類型的攪拌器（圖 2）：哈氏合金攪拌器（a）、可快速剪切粉碎的攪拌器（b）、可裝載催化劑的攪拌器（c）、體積可調的攪拌器（d）。攪拌器的振動頻率可調節范圍為0.1-10 Hz，所有連接處均用PTFE（聚四氟乙烯）材質的墊圈密封，最大工作背壓為10bar，工作溫度區間可低至-40°，高達140°。

圖1 Coflore機械攪拌流動反應器            圖2攪拌器的類型

相較于普通的CSTR，Coflore機械攪拌流動反應器沒有采用傳統的旋轉攪拌器，而是在反應塊內安裝橫向振搖電機進行機械攪拌。這樣做有主要有三個好處：1.不需要混合擋板而避免了因物料密度差異而分散不均勻；2.不需要傳動軸從而保證了反應體系能更好的被密閉；3.因反應器設計簡潔而避免了固體堆積形成死體積。

三、應用實例

N-碘代嗎啡啉氫碘酸鹽可以由嗎啡啉與碘單質反應制得，該鹽是一種良好的親電試劑。由于該反應原料易得，且能迅速的從反應液中結晶以形成帶有固體懸濁液，故作者將該反應作為Coflore ACR 的應用反應。在傳統的釜氏反應中，將純的嗎啡啉加入碘單質的甲醇懸濁液溶液（0.25 M）中，攪拌一小時，即可以90%的收率得到目標產物。在連續流反應中，作者將該反應應用于圖3所示的裝置中，考慮到點在甲醇中溶解性的問題，故筆者以0.1 M的碘單質的甲醇溶液作為一相，以0.1 M的嗎啡啉的甲醇溶液作為一相，以X: A=1.5: 1.5泵入ACR反應器，結果固體析出速度緩慢。作者考慮效果差的原因是由于反應液混合后的濃度為0.05 M遠低于釜氏反應的0.25 M的濃度，導致結晶緩慢。故考慮將嗎啡啉相的濃度盡可能加大，同時流速加快，以獲得盡可能更大濃度的反應液。最終經過一系列的優化，最終以X: A=0.6: 6.0的流速比，1.0 M的嗎啡啉的甲醇溶液作為一相，0.1 M的碘單質的甲醇溶液作為一相，利用圖3的裝置在7 h內得到了65.5 g目標產物，收率為71%。

圖3 文中所設計的反應器

盡管能以不錯的收率能得到目標產物，較之于傳統釜氏反應，連續流反應的分離收率依舊低了近20%，作者經過實驗分析得出的結論是：連續流反應的反應液濃度依舊較低，部分產物溶于甲醇過濾損失（在0.1M濃度條件下，產物在甲醇中的析出回收率僅為77%，同濃度釜氏反應產率也僅為73%）。由此，作者對以產物對反應溶劑進行了一系列篩選（圖4），發現在0.1 M的濃度條件下，正己烷與二氯甲烷的混合溶劑中，產物的析出回收率較高，基本都在80%以上，最高可達98.2%。在綜合原料在反應液中的溶解性之后，作者以圖5之條件，在9 h內得到了208 g目標產物，收率高達94%，且較之于釜氏反應，該路徑需要的人工操作更加簡單。

圖4： (a) 反應器（攪拌子工作），懸浮物分布均勻；

(b) 反應器（攪拌子停止），固體沉降析出。

圖4反應溶劑的篩選

圖5 反應的最優工藝條件

四、總結

1作者以簡單易得的碘和嗎啡啉作為原料，成功在連續流微反應器上實現了N-碘代嗎啡啉氫碘酸鹽更高效、更方便的合成。

2 鹽形成反應是許多原料藥制備過程中常見的一種反應。本文證明了這種反應在連續流反應中應用的潛力。

3 Coflore ACR為成鹽反應等生成固體的反應實現連續流反應提供了一個行之有效的、標準化的、適用范圍更廣的方法。在今后的應用中極具應用價值和潛力。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., 2011, 15 (3), 693–697（Doi: 10.1021/op2000223）

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